平贝母为百合科植物平贝母(Fritillaria ussuriensis Maxim)的干燥鳞茎,又名贝母、平贝、北贝,是贝母类药材的一种,也是东北地区的重要林药。野生平贝母主要分布于长白山山脉及小兴安岭南部地区。由于林木乱伐以及过度采挖,野生平贝母资源急剧减少,已被列为国家三级重点保护植物[1]。贝母有着悠久的历史,《名医别录》准确记载了贝母的功效,《中华人民共和国药典》1977 版正式收录平贝母,平贝母已被列入药食同源名录中,其在中药制剂中常用于治疗干咳少痰、阴虚劳咳,具有祛痰化痰、止咳平喘、抗氧化和抗衰老等作用,临床疗效显著[2];用于膳食补充可以明显改善咽喉疾病状况,以平贝母为基础的药品及保健食品具有较为广泛的应用前景。
平贝母生物活性较强且应用价值较高,含有多种活性成分,如生物碱苷类、核苷类物质、多糖、微量元素和氨基酸等[3],这些活性成分共同发挥作用,赋予平贝母一定的生理活性和药用价值,包括镇咳化痰、润肺平喘、清热散结、抗炎、抗氧化、抗溃疡等生理作用[4],可以被用于药物治疗或日常保健,在未来的市场上具有广阔的开发前景。因此,本文从平贝母成分及制品、作用通路及活性作用等方面进行归纳总结(图1),以期为平贝母的开发利用提供参考。
图1 平贝母活性成分及生理作用
Fig.1 Active ingredients and physiological effects of Fritillariae ussuriensis Bulbs
研究发现平贝母最主要的有效次生代谢物为贝母辛、西贝素和贝母甲素等异甾体生物碱,其结构小众,数量不多,但是其独特的结构及生理活性持续引起国内外学者关注[5]。异甾体生物碱是一类以异甾烷骨架为基础结构的天然生物碱,通常具有C27 骨架,基本骨架结构具有5~6 个碳环[6];其结构变化多样,并且具有广泛的生理活性,如抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、镇静和抗抑郁等[7-9],异甾体生物碱也是百合科贝母属植物发挥生理活性作用的主要成分,除了入药的平贝母鳞茎,其植物茎、叶和花中均有发现生物碱成分。平贝母HMGR、FPS、DXR 基因的保守序列已被成功克隆,但其在平贝母中的功能尚不明确[10]。通过数据对比发现,HMGR、FPS 基因对生物碱含量有所影响,吴秋丽等[11]对浙贝母生物碱合成相关基因进行研究,发现HMGR、FPS 与生物碱含量变化趋势大致相同,并认为其对生物碱合成调控作用显著。
生物碱类结构较为饱和,因此在获得紫外数据方面具有难度。在研究初期使用两项滴定法是测定平贝母生物碱中常见的方法之一,其采用酸性染料溴麝香草酚蓝为试剂,常用于测定不同生长发育期的平贝母生物总碱含量。王栋等[12]通过此法测定不同生长发育期平贝母鳞茎中总生物碱含量,结果发现生物碱含量在花前期及枯萎中后期呈现高含量,此规律对后期研究起到重要作用。高效液相色谱法是目前测定成分含量的常用方法之一,该方法操作简便、准确,具有较好的精密度、稳定性及重复性;Yang 等[13]采用超高效液相色谱-串联质谱(ultra performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)法测定贝母素甲和贝母素乙含量。车朋等[14]建立了超高效液相色谱-蒸发光散射检测(ultra performance chromatography-evaporative light scattering detector,UPLC-ELSD)法同时测定贝母类药材中6 种生物碱的含量,该方法操作简单、快速准确,可以同时分析平贝母中多种生物碱含量,为平贝母品质评价提供了依据。平贝母生物碱成分见表1。
表1 平贝母生物碱成分
Table 1 Alkaloids from Fritillaria ussuriensis Bulbs
注:/表示性状暂不明确。
序号1234567891 0 11 12 13 14生物碱成分名称西贝素(imperialine)平贝碱乙(pingoeimin B)西贝素苷(imperialine-e-β-D-glucoside)贝母辛(peimissine)平贝碱甲(pingoeimin A)贝母素甲(peimine)平贝母酮黑龙贝母碱平贝碱苷(petilinineglucoside)平贝碱丙(pingbeimine C)平贝宁甙平贝母酮A (pingbeimuone A)乌苏里啶(ussuriedine)脱水平贝碱甲(benzo[7,8]fluoreno[2,1-b]quinolizinecevane-3,6,16,20-tetrol)分子式C27H41O3N C27H45O6N C27H43NO3 C27H43O3N C27H45O5N C27H45NO3 C26H39NO2 C27H39NO2 C33H55O7N C27H43NO6 C34H57NO8 C27H39NO4 C27H37NO3 C27H43NO4生物碱构型瑟文型瑟文型瑟文型藜芦胺型瑟文型瑟文型瑟文型瑟文型瑟文型瑟文型裂环茄碱型藜芦胺型乌苏里贝母碱型瑟文型提取部位鳞茎鳞茎、茎叶鳞茎鳞茎、茎叶、花鳞茎、茎叶、花鳞茎、茎叶、花鳞茎鳞茎鳞茎鳞茎鳞茎鳞茎鳞茎鳞茎性状无色针状结晶白色针状结晶/无色针状结晶无色针状结晶白色粉末白色针状结晶无色棱晶/无色棱柱状结晶无色针状结晶白色无定型粉末白色粉末/参考文献[15-16][15-16][17][15,18][15,18][17-18][19][19][20][21][21][22][22][22][22][23][23][24][25][26][26]15 16 17 18 19 20 21去氢鄂贝啶碱(ebeiedinone)乌苏里宁(ussurienine)乌苏里酮平贝啶碱甙(pingbeidinoside)藜芦定碱(veratridine)茄啶(solanidine)贝母素乙(peiminine)C27H43NO2 C28H39NO3 C28H37NO3 C34H57NO9 C36H51NO11 C27H43NO C27H43NO3瑟文型乌苏里贝母碱型乌苏里贝母碱型裂环茄碱型介藜芦胺型茄碱型瑟文型鳞茎鳞茎鳞茎茎叶鳞茎鳞茎鳞茎无色针状结晶//无色针状结晶/白色长针状结晶白色粉末
苷类化合物是平贝母水溶性活性部位中存在的一类非生物碱成分,参与DNA 代谢过程,具有抗病毒和抗肿瘤等生理作用,其含量可以作为质量评价的新指标[27]。在平贝母核苷类化合物中,腺苷含量最多,且腺苷是抑制血小板聚集的主要成分[28]。徐汝明等[29]利用薄层层析结合紫外分光光度法首次建立药用植物中腺苷含量的测定方法,测得平贝母中腺苷的含量。目前常使用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法测定平贝母中腺苷含量,该方法便捷、准确、重复性好。He 等[30]建立了同时测定贝母药材中4 种核苷类化合物的HPLC 法,测定平贝母药材中4 种核苷类化合物含量高低顺序为腺苷>鸟苷>尿苷>尿嘧啶,且不同贝母类药材中核苷类化合物含量差异较大,该方法不仅可以用于含量测定,也可以用于鉴定区分贝母类药材。韩静等[31]在平贝母样品制备过程中,发现超声辅助提取法效率最高,提取1 次时基本提取完全,且检测波长260 nm、7%的乙腈作为流动相分离效果最佳,有利于快速、高效、准确分离。
大量研究表明,植物多糖具有免疫调节、抗炎症、抗肿瘤、抗病毒、降血糖和抗衰老等作用[3]。目前贝母多糖的提取方法主要有热水提取法、超声辅助提取法以及优化的红外辅助提取法和微波辅助提取法等,Liu等[32]采用响应面法优化了平贝母多糖超声辅助提取工艺,结果表明最佳提取条件为料液比1∶29(g/mL)、提取温度34 ℃、超声功率50 W、超声时间14 min;根据单糖组分分析发现平贝母多糖主要由葡糖糖组成,并含有少量的阿拉伯糖和半乳糖。水提醇沉法在实际生产中作为多糖富集的主要手段,具有操作简单、收率高的优势,在料液比为1∶15 (g/mL)、温度60 ℃、提取时间30 min、醇沉浓度80%,将提取液进行浓缩处理,使其达到料液比为1∶1.5(g/mL),此时贝母多糖提取率可以达到0.903 9%[33]。
现代研究表明,中药中的微量元素含量会影响其生理、毒理、生物活性和生物利用度[34]。平贝母挥发油可通过二氧化碳超临界流体萃取法提取,有研究发现平贝母中含有10 种挥发油成分,其中2 种成分具有降压效果[35]。Yao 等[36]用电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)法分析了长白山种植和野生贝母中的微量元素,结果发现贝母含有丰富的必需微量元素,如Cu、Fe、Zn、Mg 和Mn 等。ICP-MS 被看作是检测平贝母中微量元素的关键技术,它可以为农民合理施肥提供科学依据和指导,实现肥料的最大化利用。
氨基酸的含量与药材质量密切相关且氨基酸含量的积累与植物营养元素的积累有一定的相关性,目前已有研究表明平贝母中含有15 种氨基酸,含量十分丰富,且不同等级平贝母中的氨基酸含量不同,平贝母的等级与氨基酸含量具有相关性,氨基酸含量是平贝母品质评价的重要组成部分[37]。魏云洁等[38]测定分析了不同生育时期平贝母矿质元素含量的变化,并分析其变化规律,为平贝母栽培施肥提供了帮助。
贝母属植物大多都具有平喘功效,其生物碱类成分被认为是平喘功效的有效成分[39]。周颖等[40]研究证明贝母甾体生物碱可强烈抑制卡巴胆碱引起的豚鼠离体气管收缩,提示贝母的平喘作用很可能是通过作用于气管壁M 受体而起到舒张气管的作用。
平贝母是常用的止咳化痰药物,贝母总碱属于天然高效止咳成分,从平贝母中分离的西贝素等生物碱显著抑制了氨诱导的小鼠咳嗽频率和咳嗽潜伏期,具有很好的镇咳、祛痰和抗炎作用[41]。贝母中的有效成分,具有增加支气管腺体组织分泌、降低痰液黏度的作用,还可以松驰平滑肌,从而减轻咳嗽、利于痰液排出[42]。徐东铭等[15]从平贝母中分得平贝碱甲和平贝碱苷2 种单体化合物,经生理试验证明有明显的祛痰作用,且平贝母对呼吸系统疾病不良反应较小[43];另外Cui 等[44]采用网络生理学结合分子对接的研究方法,发现异甾体生物碱贝母素甲和贝母素乙可通过作用于PTGS2、AKT1 等靶点而抑制呼吸道炎症,减少黏液分泌,抑制气管重塑。
平贝母中生物碱成分有很好的抗炎作用。贝母素乙可以显著抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin- 6,IL-6)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β),并促进白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的产生,通过阻断丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和活化B 细胞的核因子κB(nuclear factor kappa-lightchain-enhancedr of activated B cells,NF-κB)信号通路抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎性细胞因子的产生[45]。Xu 等[46]研究报道了平贝母镇痛和抗炎的潜在机制,发现贝母素乙不仅能够阻断Nav1.7 离子通道,而且优先抑制Kv1.3 离子通道。Liu 等[47]通过LPS 诱导的RAW 264.7 巨噬细胞进行研究,发现异甾体生物碱能够抑制NO、TNF-α 和IL-6 产生和TNF-α 和IL-6的mRNA 转录,其抗炎机制与MAPK 信号通路磷酸化有关。通过PPI 蛋白网络关系显示,平贝母抗炎作用可 能 与CASP3、IL-6、JUN、TNF、NR3C1、IL-1β 和NR3C1 等靶点有关,其生物碱可能通过TNF 信号通路、IL-17 信号通路、NF-κB 信号通路和MAPK 信号通路等通路发挥抗氧作用[48]。
人体内多种疾病的发生都与氧化损伤存在很大关系,随着年龄增加,机体对自由基清除能力下降,导致机体衰老;目前已有大量研究表明中药材中含有多种天然抗氧化成分[49]。平贝母多糖FUP-1 能显著降低D-半乳糖诱导衰老小鼠肝脏组织中丙二醛含量,提高肝组织中总抗氧化能力和肝组织中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活性和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,认为平贝母具有一定的抗氧化、延缓衰老作用[50]。平贝母醇提物、总黄酮和总皂苷在一定剂量下具有很好的抗炎、抗氧化活性,能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀、蛋清所致的足趾肿胀等炎症早期出现的组织损伤,其抗炎机制可能与拮抗前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、抑制丙二醛的合成或释放有关;平贝母总黄酮和总皂苷均有较好的清除DPPH 自由基能力,同等剂量下醇提物的抗氧化活性较弱[51]。
溃疡是黏膜表面或者皮肤表皮组织由于溃烂、损伤及破坏等原因造成的表面覆盖坏死组织,严重时会引发脓肿。张彤等[52]利用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt,DSS)诱导建构了溃疡性结肠炎小鼠模型,探讨了平贝母浸出物抗溃疡性结肠炎的效果,认为平贝母浸出物可以改善肠组织损伤、显著增加有益菌丰度并降低潜在有害菌丰度,通过调节肠道菌群失调改善模型小鼠的溃疡性结肠炎症状。
平贝母醇提物可以显著提高小鼠外周血T 淋巴细胞CD69+/CD3+比值,具有促进免疫细胞活化的作用,此外,平贝母醇提物可以提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬荧光微球的吞噬百分率,有利于增强机体非特异性免疫功能[53]。张婷婷等[54]评价了以平贝母和人参为原料制成的参贝咀嚼片免疫调节活性,报道了高剂量组(1.20 g/kg)能显著提高小鼠抗体生成细胞数量、巨噬细胞吞噬指数以及小鼠血清中溶血素水平,认为参贝咀嚼片拥有提升免疫力的作用,且安全性良好。
贝母药用历史悠久,在基础研究及临床应用上表现出了明显的止咳平喘、抗炎、抗氧化、抗溃疡及免疫作用,具体见表2。目前市场上以平贝母为主药或参与组成的复方贝母片、复方平贝口服液等均为治疗呼吸系统疾病药物,临床疗效显著,有效率高、副作用低。平贝母的功能主治和用法用量与川贝母非常相似[55],且人工栽培技术较为成熟,大量研究均认为其可以替代川贝母使用[56],在临床使用上,已经大量使用平贝母代替川贝母,如蛇胆川贝液中实际添加的为平贝母。此外,平贝母还可以作为日常保健使用,如添加在食品中制成“贝母梨汤”等民间食用方,可以明显改善咽喉疾病状况,深受人们欢迎;还有人参平贝母保健食品、平贝母压片、平贝母酒和清咽润喉的平贝母花茶等制品。平贝母制品广泛渗透到现代医药产业产品和人们日常生活中。
表2 平贝母及其制剂生理作用
Table 2 physiological effects of Fritillaria ussuriensis Bulbs
成分平贝母浸出物模型C57BL/6J 雄性小鼠(22~24 g)建立DSS 模型给药剂量及方式灌胃,8 mg/kg结论平贝母浸出物可以通过改善肠道菌群失调,增加潜在有益菌丰度,降低潜在有害菌丰度,来缓解DSS 诱导溃疡性结肠炎症状参考文献[52]平贝母醇提物雄性SPF 级昆明种小鼠灌胃,0.2 mL/g[57]平贝母醇提物雄性SPF 级昆明种小鼠(质量18~22 g)灌胃[53]贝母素乙人肺癌A549 细胞醇溶性成分中的生物碱是止咳、祛痰和抗炎的主要成分;止咳和抗炎作用生理研究表明中贝母有优于小贝母的趋势平贝母醇提物具有促进免疫细胞活化的作用,提高单核/巨噬细胞吞噬能力的作用,有利于增强机体非特异性免疫功能。贝母素乙明显抑制人肺癌A549 细胞增殖活性,对肿瘤细胞的生长具有抑制作用,能促进肿瘤细胞凋亡[58]贝母素甲鞘内注射结果显著抑制DSS 组小鼠体质量减轻及结肠缩短并减轻肠组织损伤和炎性细胞浸润显著改善DSS 组小鼠症状肠道和菌群失调显著增加DSS 诱导溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群丰富度和多样性显著减少小鼠氨水致咳嗽的次数,延长咳嗽潜伏期并降低小鼠的耳肿胀率显著增加小鼠的酚红分泌量明显增高外周血T 淋巴细胞CD69+/CD3+比值、腹腔巨噬细胞吞噬荧光微球百分率及脾脏NK 细胞CD69+/NKG2D+比值降低肺癌A549 细胞存活率、抗凋亡蛋白Bcl-2 蛋白表达水平、p-p38MAPK、p-p53、p53和PUMA 蛋白表达水平升高促凋亡蛋白Bax、cleaved-caspase-3 和MDM2 蛋白表达水平激活PI3K,抑制MAPK 及NF-κB 在神经病理疼痛模型中发现,贝母素乙除镇痛作用外,还能有效增强阿片类药物在神经病变中的镇痛作用[59]贝母素甲、贝母素乙雄性白化瑞士小鼠(20~22 g)在异氟烷麻醉下对小鼠进行坐骨神经慢性压迫性损伤雄性BALB/c小鼠(6~8 周)口咽吸入脂多糖5 mg/kg建立小鼠急性肺损伤模型贝母素甲、贝母素乙和连翘苷A 联合给药能以协同方式改善脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠的炎症反应。[60]平贝母制剂C57BL/6 雄性小鼠(18~22 g)气管内滴注LPS(2 mg/50 μL)建立急性肺损伤模型口服,悬浮在索甲基纤维素钠中0.5%灌胃明显抑制肺湿/干重比、总蛋白水平、炎症细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β 和IL-17)水平、与TLR4/MAPK/NF-κB 信号通路相关的蛋白质的上调和IL-17 的激活改善炎症细胞浸润和支气管肺泡壁增厚改善小鼠的运动能力,降低肺湿/干重比,减少IL-6 和TNF-α 的产生,但增加急性肺损伤组IL-10 的释放可以减轻LPS 诱导的急性肺损伤模型中的炎症反应,TLR 通路可能是抗急性肺损伤的基本作用机制[61]
平贝母作为天然药用资源,使用历史悠久、治疗效果显著,一直受到人们的重视。本文通过对大量的文献和研究报告的梳理,对平贝母的活性成分及生理作用进行总结。综合研究结果表明,平贝母是一种具有广泛应用前景的重要植物资源。然而,尽管已有很多关于平贝母的研究,但对其化学成分的具体机制和作用途径了解还不够深入,且目前还缺乏大规模的临床研究来验证其在人体中的安全性和有效性,这限制了平贝母作为药用植物的应用和推广,还需进一步深入研究和实验验证,以充分发挥其潜在的药用价值和应用前景。本文综述了平贝母主要活性成分、品质影响因素及生理作用,以期为平贝母的研究提供基本的理论参考和研究思路,推动相关领域的发展和进步。
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