母乳被视为婴儿喂养的最佳选择，它是一种复杂的生物流体[1]，其中包含的众多营养物质和活性成分，对婴幼儿肠道消化系统的构建、免疫系统的成熟以及胃肠道中的菌群组成都有重要的影响[2]。以上均是婴幼儿健康成长的基础保障，甚至可能对婴儿整个生命轨迹产生深远的影响。随着研究逐渐深入，大量的研究也开始聚焦于母乳中的多种物质成分。越来越多的数据表明母乳不仅为婴幼儿提供必要的营养，还是众多的生物活性成分的来源[3]。生物活性成分被定义为“通过对生物过程或底物产生作用，改善身体功能或状况并最终对健康产生影响的元素”[4]。肠道是母乳中的活性分子接触的一个重要器官，对于婴幼儿来说，机体中大于80%的免疫细胞都集中于肠道当中，母乳中的这些活性分子可以直接作用于婴幼儿未成熟的肠黏膜，从而促进肠道黏膜的成熟，形成完整的肠道屏障[5-6]。
平衡的肠道-微生物组的相互作用对于塑造婴儿健康方面起核心作用，婴儿在子宫中通常被认为是无菌的，从出生开始，微生物组便开始建立，许多因素决定微生物组的建立，包括分娩方式、喂养方式、是否使用抗生素以及与人群、宠物的接触等等。其中喂养方式是微生物组建立的最重要因素。相较于喂养婴幼儿配方奶粉的婴儿，经过母乳喂养的婴儿往往会减少过敏[7]、结肠炎、肥胖、糖尿病等一系列疾病的发生风险[8-9]。母乳喂养婴儿的肠道中微生物群具有丰富的生物多样性。此外，母乳喂养能够更多地保护婴儿免受致病生物体如致病细菌、病毒、原生动物寄生虫和真菌的侵害[10]。
母乳中的生物活性成分随研究的深入而被进一步发现，目前已发现的活性成分包括生长因子、细胞因子及趋化因子[11]、免疫球蛋白、抗菌蛋白以及母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）等[12]。 其 中HMOs 占据重要位置，HMOs 是母乳中最丰富的生物活性分子之一，是继乳糖和脂质后的第三丰富固体成分，与蛋白质的含量近似甚至更高[13]，这也凸显了HMOs 在婴儿成长中重要地位。母乳中已被发现有超过200 多种HMOs，均具有丰富的结构和含量，结构的多样性也导致HMOs 功能的多样性[14]，这使HMOs 被更多研究人员关注。母乳中大量存在的HMOs 也已能够被化学合成法和微生物合成法制备，应用于婴儿配方奶粉中[15]。研究表明，与传统婴儿配方奶粉相比，添加了HMOs 的婴儿配方奶粉可能会带来特定的益生元效应。因此，对于单一HMO 和HMOs 复配组合物的研究可促进婴幼儿配方食品的开发。
本文首先简要分析母乳中的活性成分——HMOs的结构、分类、含量和消化特性，并阐述HMOs 对人体健康的益处，最后对国内外HMOs 的应用现状进行简要分析，并对HMOs 的未来使用情况做出展望。
母乳不仅是婴幼儿营养的物质来源，同时也是摄取功能性脂质、蛋白质和碳水化合物等生物活性成分的来源。这些生物活性分子主要来自于母体乳腺中上皮细胞的产生和分泌，其含量会根据婴儿成长发育的需要，在泌乳期进行动态变化[16]。其中重要的生物活性成分之一是母乳低聚糖，是人体中独特的碳水化合物，在其他哺乳动物中未发现相同的种类和组成[17]，在初乳中HMOs 的浓度范围为20～25 g/L，成熟乳中为5～20 g/L[18]。
大部分HMOs 的还原端均携带乳糖，由5 种主要的单糖构成HMOs 的主要结构单元，包括葡萄糖、半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖和唾液酸[19]。由还原端的乳糖通过添加β-1-3 或β-1-6 糖苷键延长合成结构多样的母乳低聚糖，β-1-6 糖苷键产生分支结构称为分支型母乳低聚糖，没有分支的线性结构称为线性母乳低聚糖[20]。HMOs 主链被岩藻糖基化和唾液酸化的称为岩藻糖基乳糖和唾液酸乳糖，典型代表为2´-岩藻糖基乳糖和3-唾液酸乳糖。乳糖核心也可用β-1-3、β-1-4和β-1-6 半乳糖残基延伸，形成半乳糖基乳糖[21]。
乳汁中的HMOs 种类和比例具有母体差异，受到母亲的基因型、生理状态、生活地区、饮食等因素的影响[22]。HMOs 组成主要受到母体分泌型（Se）和Lewis（Le）基因决定，这两种基因分别编码FUT2（α-1-2-L-岩藻糖基转移酶）和FUT3（α-1-3/4-L-岩藻糖基转移酶）[23]，根据Se 基因的活跃程度可分为分泌型（Se+）和非分泌型（Se-）母乳[24]，根据Le 基因的活跃程度可分为Lewis 阳性和Lewis 阴性母乳，根据不同类型的基因表达情况，人乳可分为分泌型Lewis 阳性（Se+Le+）、分泌型Lewis 阴性（Se+Le-）、非分泌型Lewis 阳性（Se-Le+）、非分泌型Lewis 阴性（Se-Le-）4 种类型[25]，。
不同分泌型的母乳中的物质差别较大[26]。有研究表明，与非分泌型（Se-）母亲喂养的婴儿相比，分泌型（Se+）母亲喂养的婴儿粪便中琥珀酸盐、氨基酸及其衍生物水平较低，1，2-丙二醇水平较高，并且会影响婴儿肠道微生物组的构建。其中差别最明显的是HMOs，非分泌型母乳由于缺少FUT2 酶的表达，所以不能产生如2´-岩藻糖基乳糖（2´-fucosyllactose，2´-FL）、乳糖-N-岩藻五糖I（lacto-n-fucopentaose I ，LNFP I）和乳糖二岩藻四糖（lactodifucotetraose，LDFT）等HMOs[27]，作为母乳中含量最高的HMOs（2´-FL），在分泌型母乳中含量较高，而非分泌型母乳含有较低浓度的岩藻糖化HMOs 和总HMOs[28]。HMOs 和蛋白质、脂肪等营养素具有不同的消化特性，HMOs 不被胃肠液所分解，会完整地到达婴儿的小肠和大肠，但会被一些特定的菌群作为底物进行分解利用，通过直接刺激和间接刺激对机体产生一些有益的影响[29]。
HMOs 可以预防病原体对机体的感染，部分细菌、真菌和病毒通过附着在肠道上皮细胞的糖萼上侵入宿主细胞并对机体产生一些危害，而HMOs 可以充当诱饵受体，这是由于HMOs 与致病物种的表面聚糖相似[30]，会与肠道上皮的糖萼先结合，与其他病原体竞争结合位点，包覆病原体使其不能黏附在肠道上皮细胞上，可以有效避免有害细菌、真菌和病毒黏附在肠道表皮，降低宿主患病的风险。
研究表明，空肠弯曲杆菌可以导致婴儿腹泻，严重时可致婴儿死亡。2´-FL 可以作为诱饵受体减少空肠弯曲杆菌在肠道上皮的定植；El-Hawiet 等[31]将可引起婴儿严重腹泻的致病性大肠杆菌和混合HMOs 进行孵育，发现可以明显减少病原体在上皮细胞表面的黏附。He 等[32]发现2´-FL 可以直接抑制产肠毒素大肠杆菌侵入体内带来的机体炎症。HMOs 除了可以减少病原菌的黏附和侵染，还可以改变细菌表面的基因表达，抑制有害菌生长，例如B 族链球菌的生长和生物膜形成可以被HMOs 调控，延迟B 族链球菌的生长，其中乳糖-N-四糖（lacto-N-tetraose，LNT）显现出最高的抑制能力[33]。HMOs 还对真菌感染有抑制作用，研究表明HMOs 可以下调编码白色念珠菌菌丝特异性黏附和新生菌丝表达的基因，导致白色念珠菌和上皮细胞之间的黏附减少，白色念珠菌和肠上皮细胞的结合位点也被HMOs 阻断[34]。
HMOs 还可以抵抗部分婴儿致死性病毒的感染，例如轮状病毒和诺如病毒[35]。2´-FL、3´-唾液酸乳糖（3´-sialyllactose，3´-SL）等HMOs 都被证明对特定的轮状病毒有很强的抗病毒活性[36]，HMOs 通过模拟受体位点，防止病毒与宿主结合，并刺激机体提高干扰素和细胞中抑炎因子的表达、激活机体的免疫力，减少病毒对机体的侵害。但特定的HMOs 也可以增加某些新生儿轮状病毒的感染性，例如新生儿轮状病毒G10P[37]，随着LNT 和乳糖-N-新四糖（lacto-n-neotetraose，LNnT）的浓度增加，其感染性增强，其中涉及的机理还需进一步研究。HMOs 还被证明对诺如病毒有很强的抑制能力，HMOs 与诺如病毒关键的结合位点组织血型抗原（histo-blood group antigens，，HBGAs）的结构相似，可以防止诺如病毒与HBGAs 的结合，从而减少诺如病毒的感染。除侵染新生儿肠道的病毒外，HMOs 还被发现可以抑制呼吸道病毒感染[38]，有研究表明，2´-FL 可以降低呼吸道合胞病毒的病毒载量并增强机体的先天免疫和后天免疫[39]。
除抑制有害细菌黏附定殖和病毒感染外，HMOs可以预防寄生虫感染，研究表明，LNT 的末端结构可以作为诱饵受体防止阿米巴原虫附着在肠道上皮细胞上，减少人体患阿米巴虫病的概率[40]。
HMOs 摄入体内后，根据其消化特性会完整地到达肠道，与婴儿体内的菌群相互作用，直接或间接产生一系列的影响[41]。从婴儿诞生后，微生物迅速在肠道定植形成肠道微生态，因此，建立肠道微生物组对新生儿至关重要，这是增加机体对疫苗接种的免疫反应、减少过敏反应、合成必须维生素和其他物质的基础。
HMOs 还可以通过肠神经系统（称为肠脑轴）参与脑发育，并通过主要维持肠道微生物稳态来预防肥胖和2 型糖尿病[42]。唾液酸被认为是发育早期的关键条件营养素，HMOs 中的唾液酸化乳糖被认为是与婴儿大脑认知发育有关的重要活性成分，3´-SL 和6´-唾液酸乳糖（6´-sialyllactose，6´-SL）都被证明可以增强婴儿的学习和记忆能力[43]。最早在婴儿肠道微生物组中定植的微生物是兼性厌氧菌，例如链球菌、肠球菌以及葡萄球菌。HMOs 可特异性地促进双歧杆菌属的细菌在肠道的定植。双歧杆菌属在婴儿出生的前3 个月内，占总微生物的90%，属于革兰氏阳性和异型发酵专性厌氧菌，是最早栖身于婴儿肠道的微生物之一[44]。在母乳喂养期间，双歧杆菌属仍是婴儿肠道微生物组中的主导细菌，在断奶后相对丰度迅速下降。另一项临床研究集中于母乳喂养的婴儿在出生后第一个月的粪便[45]，其中微生物逐渐由兼性厌氧菌为主转变为双歧杆菌为主的微生物组，均可证明HMOs 与发育中的婴儿粪便微生物组存在直接相关性。
研究表明，双歧杆菌中具有特异性的半乳糖苷酶可以分解代谢HMOs，其分解代谢的片段与婴儿粪便样品中鉴定的化合物相匹配。Ward 等[46]研究发现，婴儿双歧杆菌ATCC 15697 利用HMOs 作为唯一碳源进行生长，此结果在Garrido 等[47]的研究中也得到证明，婴儿双歧杆菌分离株在混合HMOs 和单个HMO 作为碳源时生长良好，这也证明HMOs 主要通过双歧杆菌进行消化并产生一些特异性的代谢产物对机体产生间接影响。
HMOs 是免疫系统的调节剂，其与免疫系统的各种细胞和上皮细胞上表达的受体（也称为凝集素）相互作用，从而调节婴儿肠道中的新生儿免疫系统。目前，已鉴定多种凝集素，包括半乳糖凝集素、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素、选择素和C 型凝集素。HMOs 可以在不同免疫细胞[巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞]的表面上表达，因此可以直接调节机体的免疫反应[48]。
肠上皮被认为是婴儿先天免疫的重要组成结构，是连接肠腔和循环系统间的物理屏障。肠上皮细胞的紧密连接决定上皮细胞的通透性，其可调节部分生物大分子、电解质和营养物质的运输，并有效地避免了有害微生物和化合物的吸收。研究表明，无论是单独或组合的2´-FL、3´-SL 和6´-SL 处理肠道细胞系HT-29和Caco-2 细胞，HT-29 和Caco-2 细胞的增殖都会降低，分化会增加，说明其可以促进HT-29 和Caco-2 细胞系的成熟[49]。此外，HMOs 可上调Muc 2 的表达，Muc 2 是小肠中黏蛋白的主要形式，导致肠上皮的细菌黏附性和渗透性下降，新生儿肠上皮细胞上糖萼的不适当发育可使胃肠道系统紊乱[50]。唾液酸化HMO还可直接影响淋巴细胞成熟，调节和降低单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞对内皮细胞的黏附。少量的HMOs 可以通过细胞吸收进入体循环，可能会对全身的免疫力产生调节作用。
HMOs 除了可以直接与机体免疫细胞和肠上皮相互作用外，还可以通过微生物代谢产生的代谢产物激发机体免疫力。HMOs 经肠道微生物发酵后主要的代谢产物之一是短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）[51]，其是参与多种生物功能调节的重要代谢物之一。不仅可以创造有益菌喜欢的低pH 值环境，抑制病原体，而且可以增强肠上皮屏障的功能，通过多种方式有益于减缓疾病（例如2 型糖尿病、肥胖、慢性肾病、高血压、炎症性肠病和结直肠癌[52]）进展。这些SCFAs 还有抗炎的作用，可以作为肠道上皮细胞的能量底物，促进胃肠道运动。
Bajic 等[53]收集并分析了4 种HMOs（2´-FL、LNnT、3´-SL、6´-SL）在儿童和成人肠道中的发酵产物，结果表明，HMOs 显著增加了短链脂肪酸中乙酸盐、丙酸盐（儿童/成人）和丁酸盐（成人）的含量，且具有剂量依赖性。6´-SL 发酵对丙酸含量的影响最大，LNnT 对于丁酸含量的增加效果最强，2´-FL 和3´-SL 对乙酸含量的增加效果最强。一项非靶向代谢组学分析显示，HMOs增强了SCFAs 以外的免疫相关代谢物，如芳香乳酸（吲哚-3-乳酸/3-苯基乳酸）和2-羟基异己酸，以及肠-脑轴相关代谢物（γ-氨基丁酸/3-羟基丁酸/乙酰胆碱）和维生素[54]。
HMOs 已被证明可以与病原体细胞受体和各类免疫细胞相互作用，作为机体的免疫调节剂，也可以通过对肠道微生物群的影响，对机体产生一些有益的益生功能，HMOs 强化型婴儿配方奶粉被视为目前最好的替代品。HMOs 已从人乳中分离出来用于结构鉴定和基础研发应用，然而，这种方法不适合商业HMOs 生产。近年来，越来越多的研究致力于以低成本和高效性的方式生产HMOs，使其可加入到婴儿配方食品中，给更多不能接受母乳喂养的婴儿提供与母乳更为相似的配方产品。
但目前，由于HMOs 的结构复杂性，原料的高成本和低产率等因素，其生产受到了严重的限制[55]。可通过化学合成的方式大规模生产2´-FL 和LNnT，但由于化学合成的安全性，合成过程的复杂性，高成本的原料问题均制约化学合成法生产HMOs 的发展。另一种生产HMOs 的方法是酶法合成，糖基转移酶重组表达并与匹配的核苷酸活化供体底物和受体反应[56]，如今已被应用于产生结构多样的HMOs。然而，酶促合成不能提供商业量的复杂HMOs，其产率较低，不可大规模使用。随后研究人员通过微生物发酵生产HMOs，鉴于使用普遍性和适用性一般选用大肠杆菌作为有机体。目前，微生物发酵法已广泛运用于生产高纯度HMOs 的产品[57]。但大肠杆菌也因存在内毒素等，可能会影响婴儿机体，部分更具安全性的微生物正在被发掘。
目前，欧洲食品安全局和美国食品药品监督管理局、澳大利亚和新西兰等多个国家机构都对HMOs 进行了安全性评估和批准，已经有7 种HMO 可以运用到婴儿配方食品中。据统计数据显示，受到消费者对生物活性添加物和营养素偏好的驱动性，全球的HMOs 市场呈现出了快速增长的趋势，未来的前景广阔[58]。自2015 年9 月2 ´-FL 和LNnT 在美国获得首批监管批准后，使得2 ´-FL 与LNnT 等HMOs 在全球范围内商业化，目前HMOs 主要用作婴儿配方奶粉的补充成分，也用于膳食补充剂和医疗食品。
国家卫生健康委员会于2023 年10 月发布公告，宣布将两种HMOs——2´-FL 和LNnT 正式批准作为食品添加剂新品种[59]，为婴幼儿配方奶粉的研发带来了新的可能性和机遇。从原料端来看，目前国内能进行HMOs 合成生产的企业较少，上游供应端仍然以进口为主。如何得到高质量、低成本的合成HMOs 成为国内外乳品品牌的研究热点。目前，国内的生物合成企业已可生产出纯度较高的HMOs。
母乳喂养是婴儿喂养的最佳方式，然而有半数以上的母亲由于多种的原因不能喂养婴儿，需要母乳的替代产物——婴儿配方奶粉，为使婴儿配方奶粉更接近母乳，添加母乳中的活性成分不可缺少，其中就包括HMOs。目前，有200 多种HMOs 被发现，但是允许使用的只有7 种，被大量研究的HMOs 也远远低于总种类数，挖掘更多种类的HMOs 并研究其对婴儿机体产生的更多益处，深入研究HMOs 产生益处的机制是未来的趋势。HMOs 已被人工合成并逐渐投入到婴儿配方奶粉的生产中，国内外对于HMOs 的需求也逐渐增大，具有很高的商业价值，发展前景广阔。
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