槟榔（Areca catechu L.）是现今世界上公认仅次于咖啡因、酒精和尼古丁的第四大最普遍的精神活性物质。近年来，槟榔中越来越多的未知成分被鉴定出来。研究发现，槟榔中主要富含多酚、生物碱、脂肪酸、三萜、甾体和氨基酸等物质。槟榔中的多种生物活性主要来源于多酚和生物碱类物质，具有抗炎驱虫、促肠道消化、抗抑郁、抗衰老、抗氧化和抑菌防腐等一系列生物活性[1]。但是随着槟榔产业的迅猛发展，其潜在的食品安全问题也逐渐引起了人们的重视。世界卫生组织国际癌症研究机构将槟榔列为一级致癌物。研究表明，大部分口腔癌患者有咀嚼槟榔的习惯。此外，槟榔对人体的生殖系统和身体器官也有一定影响[2]。因此，为了提高人们对槟榔的认识，并促进槟榔产业健康发展，本文对槟榔的功能性成分及生物活性和毒理学研究进行综述，以期为槟榔资源的开发和利用提供参考。
1 主要化学成分
1.1 生物碱
槟榔中含有多种类型的生物碱，其中最主要的是吡啶类生物碱，是槟榔的主要功能性成分之一[3]。槟榔中的主要生物碱包括槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔碱、去甲基槟榔次碱[4]。Jain 等[5]建立一种液相色谱-质谱联用（liquid chromatography-mass spectrometry，LCMS）方法同时定量4 种生物碱，并将该方法应用于一系列槟榔产品。结果发现，4 种生物碱中，去甲基槟榔次碱含量最高（1.39～8.16 mg/g），其次是槟榔碱（0.64～2.22 mg/g），槟榔次碱（0.14～1.70 mg/g）和去甲基槟榔碱（0.17～0.99 mg/g）。不同来源的槟榔中，生物碱含量具有一定的差异，其中，巴基斯坦和印度槟榔的总生物碱含量分别3.302 mg/g 和2.936 mg/g，高于我国槟榔（青果和烟果分别为2.302 mg/g 和2.255 mg/g）[6]。此外，烟酸甲酯N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯、烟酸乙酯、尼古丁和N-甲基哌啶-3-羧酸乙酯等物质在槟榔中被检测出[1]。Tang 等[7]以海南槟榔为原料，采用综合光谱和圆二色谱鉴定出3 种新生物碱A～C。Cao 等[8]采用1D 和2D 核磁共振等方法发现了槟榔中的两种新型未知生物碱D、E。
1.2 多酚
多酚是槟榔的重要活性成分，槟榔中多酚的含量约为31.1%。槟榔中多酚的含量随其生长时期的变化而变化，研究发现，槟榔从早期生长到成熟期后，多酚种类和数量均有所上升，相较于槟榔皮，槟榔果仁中多酚种类和数量均更高。其中槟榔仁中含量较高的酚类物质是儿茶素和单宁酸，表没食子儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯和没食子酸也被检测到[9]。Fan 等[10]采用超声-微波协同萃取方法提取槟榔壳和槟榔种子中的酚类化合物，从中鉴定出对羟基苯甲酸、对香豆素酸和一系列原花青素多聚体。何瑞平等[11]采用溶剂萃取法提取槟榔壳中的成分，发现表没食子儿茶素和异鼠李素-3-O-半乳糖苷为槟榔壳提取液的主要成分。杨文强等[12]对槟榔种子提取液进行分离纯化，鉴定出异鼠李素、槲皮素、阿魏酸等化合物。
1.3 脂肪酸
槟榔种子中油脂含量丰富，具有广阔的开发前景。张伟敏等[13]提取槟榔籽油并进行工艺优化，分析其成分，利用气相质谱法（gas chromatograohy-mass spectrometry，GC-MS）鉴定出棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸等脂肪酸，占槟榔籽油脂肪酸总量的99.99 %。王燕等[14]研究发现，槟榔鲜果的主要化学成分为亚油酸、6-十八碳烯酸、肉豆蔻酸以及棕榈油酸，并对鼠伤寒沙门氏菌有良好的抑菌活性。周文化等[15]提取槟榔果仁中的脂肪酸，并采用GC-MS 分析其成分，发现槟榔中亚油酸是含量最高的脂肪酸，其次是棕榈酸和油酸。这与一般的植物油脂成分有明显差别，值得进一步探究。另外，槟榔油中含有大量人体必需的不饱和脂肪酸，具有多种对人体有益的功能特性，如维持脂蛋白平衡、预防心血管疾病等，这为后续槟榔油的开发利用明确了方向[16]。
1.4 三萜、蒽醌和甾体
何细新等[17]采用超临界CO2 流体萃取技术对海南槟榔壳进行提取，运用硅胶、葡萄糖凝胶色谱法进行分离，采用波谱分析方法对化合物进行结构解析，最终鉴定到五环三萜和蒽醌类大黄酚、大黄素甲醚。易鑫[18]对槟榔壳进行甲醇加热回流提取，采用柱层析法纯化后，对其中的化学成分进行分析，从中鉴定到β-谷甾醇。
1.5 氨基酸
王豪[19]采用LC-MS 法分析槟榔化学成分，鉴定到3 种氨基酸，分别为赖氨酸、酪氨酸和色氨酸。李梁等[20]通过单因素试验优化槟榔花有效成分提取条件，优化后，水浸提槟榔花中可得到平均含量0.228 mg/g的游离氨基酸。槟榔中分离的化合物信息如表1 所示。槟榔中分离的化合物结构如图1 所示。
图1 槟榔中分离的化合物结构图
Fig.1 Structure diagram of compounds isolated from Areca catechu L.
1～34 对应表1 序号。
表1 槟榔中分离的化合物
Table 1 Compounds isolated from Areca catechu L.
序号1 2 3 4 6 7 8 9 10化学名称槟榔碱槟榔次碱去甲基槟榔碱去甲基槟榔次碱序号18 19 20 21化学名称没食子酸对羟基苯甲酸对香豆酸异鼠李素-3-O-半乳糖苷5 烟酸甲酯N-甲基-1，2，5，6-异鼠李素四氢吡啶-3-羧酸乙酯槲皮素22 23 11 12 13 14 15 16 17烟酸乙酯尼古丁N-甲基哌啶-3-羧酸乙酯生物碱A生物碱B生物碱C生物碱D生物碱E儿茶素表没食子儿茶素表儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34阿魏酸棕榈酸油酸肉豆蔻酸亚油酸6-十八碳烯酸棕榈油酸大黄素甲醚赖氨酸酪氨酸色氨酸
2 生物活性
2.1 驱虫作用
槟榔生物碱是槟榔发挥驱虫作用的有效成分。人绦虫病是一类常见的人兽共患疾病，被全世界广泛关注[21]。Mubarokah 等[22]研究发现，以53 mg/mL 给药槟榔粗水提物后，家鸡空肠内虫体数量相较于空白对照组显著降低，说明槟榔粗水提物具有驱虫活性。槟榔还具有驱除吸虫的作用。Yamson 等[23]采用不同浓度的槟榔提取物对肝吸虫进行处理，发现40%槟榔提取物处理后，肝吸虫的活动时间显著缩短，且显微镜观察结果显示，肝吸虫的身体结构有较严重的损伤，表明槟榔提取物具有杀灭肝吸虫的功效。此外，李韦[24]通过建立鸡球虫病模型，将槟榔提取物添加到鸡饲料中，饲喂21 d 后，发现槟榔提取物能够有效缓解感染鸡球虫的鸡的肠道损伤，并且鸡血清中白细胞介素-2（interleukin 2，IL-2）、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子浓度有所上调，表明槟榔提取物可以有效防治鸡球虫病，增加机体免疫力。
2.2 对消化系统的作用
槟榔碱可以起到调节胃肠道系统的作用。贺佳佳等[25]对胃黏膜损伤模型小鼠灌胃不同剂量的槟榔碱，发现槟榔碱可以显著降低胃溃疡指数，增加溃疡抑制率，并呈现剂量依赖性。槟榔碱高剂量组胃黏膜损伤得到有效修复，推测槟榔碱抗胃黏膜损伤可能与其抑制胃酸的分泌及降低胃蛋白酶的活力有关。李习雄[26]研究发现，焦槟榔可促进大鼠的胃肠运动，提高大鼠血清胃动素（motilin，MTL）含量和抑制慢性应激大鼠小肠和下丘脑胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）mRNA 的表达。还有研究表明，槟榔可以增强胃排空能力，促进肠道推进，提高胃蛋白酶活性，起到促进消化的作用[27]。
2.3 抗抑郁作用
槟榔中的酚类物质和生物碱类物质是抗抑郁活性的主要来源。研究表明，槟榔中存在可以阻断多巴胺和5-羟色胺转运蛋白的物质，从而表现出抗抑郁活性[28]。Abbas 等[29]对大鼠灌胃槟榔果乙醇提取物，并进行急性强迫游泳实验，发现不同剂量的乙醇提取物均可以显著缩短大鼠的不动时间。同时使大鼠海马体中5-羟色胺和去甲肾上腺素升高，表明槟榔可以有效改善大鼠的抑郁状态。裴海月等[30]通过行为学实验和利血平拮抗实验探究槟榔的抗抑郁作用，发现灌胃槟榔粉中、高剂量组（320、640 mg/kg）后，能够显著缩短小鼠的悬尾不动时间。灌胃槟榔粉低、高剂量（160、640 mg/kg）后，由利血平导致的体温降低有所缓解；且灌胃槟榔粉3 个剂量后，由利血平引起的小鼠眼睑下垂均有所缓解，说明槟榔可以起到良好的抗抑郁作用。
2.4 抗炎作用
槟榔的甲醇提取物具有良好的抗炎活性，对于脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW264.7），槟榔的甲醇提取物能够显著抑制其白细胞介素-6（interleukin 2，IL-6）的产生[31]。唐敏敏等[32]优化槟榔多糖提取工艺，发现槟榔多糖可以抑制LPS 诱导的RAW264.7 细胞内NO 的生成。此外，研究发现槟榔籽中含有大量的儿茶素和原花青素，并且对小鼠TNF-α、IL-6 等均具有抑制作用[33]。
2.5 抗衰老、抗氧化作用
皮肤的胞外基质（extracellular matrix，ECM）由纤维蛋白组成，它们连接在一起以增强和维持皮肤的外观。这些成分的破坏或下调会导致暴露于紫外线辐射后活性氧（reactive oxygen species，ROS）活性升高，从而导致皮肤衰老的明显迹象。研究发现，槟榔提取物能够有效抑制弹性蛋白酶和胶原酶，对正常人真皮纤维细胞无毒性作用，并且能够有效清除DPPH 自由基和ABTS 阳离子自由基，表明槟榔提取物具有潜在的抗衰老和抗氧化作用[34]，且经过干燥后，槟榔的抗氧化能力会有所变化。袁源等[35]研究发现，槟榔在经过干燥后，总酚含量、总黄酮含量和抗氧化能力相较于新鲜样品均显著升高，而槟榔碱含量显著下降，因此推测槟榔的抗氧化能力主要来源于酚类物质，与槟榔碱无显著关联。
2.6 抑菌作用
Shen 等[36]制备槟榔不同部位的水溶胶，并采用纸片扩散法评价槟榔水溶胶的抑菌性能，发现槟榔花和槟榔茎的水溶胶能够有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。Jam 等[37]研究发现，槟榔甲醇提取物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，并且对大肠杆菌的抗菌效果更为明显，最低抑菌浓度低至1.56 mg/mL，并且研究槟榔甲醇提取物在烤饼中的抑菌活性发现，在100 mg/mL 浓度下对所有病原体抑菌效果最好。这些研究为槟榔提取物作为天然防腐剂应用于食品行业奠定了理论基础，以满足消费者对于食品中天然防腐剂的需求，进一步提高了食品安全性。
2.7 其他
槟榔还具有预防高原肺水肿的作用。研究发现，槟榔中的多酚能够对H9C2 细胞在低氧条件下产生的损伤起到缓解作用，对高原肺水肿模型大鼠给药槟榔多酚提取物后，大鼠在常压密闭缺氧实验中的存活时间显著延长，并且模型大鼠的低氧血症和血液酸碱度失调也有所缓解，肺部含水量降低，肺部损伤有所缓解[38]。此外，Huang 等[39]使用环磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphate，cAMP）/地塞米松刺激原代小鼠肝细胞，并用槟榔提取物处理，发现槟榔提取物可以剂量依赖性地抑制糖异生并降低两种糖异生关键酶磷酸烯醇-丙酮酸羧激酶（phosphoenol pyruvate carboxyl kinase，PEPCK） 和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的mRNA 表达；并且灌胃4 周槟榔提取物可以降低小剂量多次链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导糖尿病小鼠的空腹血糖水平，表明槟榔提取物具有改善高血糖的潜力。
3 毒理学作用
3.1 口腔黏膜下纤维化
口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSMF）是一种慢性和潜在的恶性疾病，上皮下组织的纤维化和透明化是OSMF 最重要的临床病理特征，临床表现为黏膜变白、灼热感增加、出现特征性纤维带等，导致患者的嘴部逐渐无法张开，严重影响了患者的正常生活[40]。尽管OSMF 的确切病因和发病机制尚未完全阐明，但目前公认的致病因素是咀嚼槟榔[41]。Adil 等[42]研究发现，大多数槟榔产品对正常人牙龈成纤维细胞（HGF-1）具有细胞毒性，但是对口腔鳞状癌细胞（CAL-27）相对无细胞毒性，反而促进癌细胞的生长，这表明槟榔可能会减弱HGF-1 细胞对口腔上皮细胞的保护作用，进一步导致口腔癌的发生。Sumeth 等[43]在大鼠模型系统中的体内实验结果表明，大鼠在食用槟榔3 年后，口腔黏膜产生了类似于口腔黏膜下纤维化的变化。有研究表明，转化生长因子-β 是槟榔介导的影响导致口腔黏膜下纤维化的关键因子，槟榔作用于毒蕈碱酸受体释放钙并激活Ca2+/钙调蛋白活化激酶II（calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII），同时诱导细胞内ROS 的上调。CAMKII 和ROS 一起激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），随后磷酸化激活转录因子2 （activating transcription factors 2，ATF2）和c-Jun 转录因子。这2 个转录因子诱导转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）启动子。翻译后的TGF-β 蛋白激活SMAD 信号通路，并在上皮细胞中自动诱导TGF-β 和其他靶标[44]。
3.2 生殖毒性
槟榔中的槟榔碱会对人体的生殖系统造成损伤，研究发现，工作地点长期位于槟榔加工厂的女性，随着工龄的增加，其月经周期紊乱、痛经和自然流产率也随之增长[45]。刘书伟等[46]研究了槟榔鲜果果皮、果仁和全果的水提液对小鼠的生精细胞凋亡指数、Bcl-2蛋白与Bax 蛋白表达量的影响，其中在生精细胞凋亡过程中，Bax 蛋白促进生精细胞凋亡，Bcl-2 蛋白抑制细胞凋亡，结果表明果仁和全果处理组的小鼠生精细胞凋亡指数显著上升，并且在果仁处理后，小鼠Bax 蛋白表达显著上调，Bcl-2 蛋白表达显著下降。说明槟榔存在着一定程度的生殖毒性。
3.3 对器官的损伤
槟榔中的槟榔碱具有心脏毒性。动物实验表明，大鼠腹腔注射槟榔碱[50 mg/（kg·d）]21 d 后，采用超声心动图和免疫印迹技术研究心脏功能和生化指标的变化，结果发现，腹腔注射槟榔碱后，大鼠心脏中的脑钠肽、钙调神经磷酸酶和活化T 细胞核因子3（nuclear factor of activated T-cells，NFATc3）的水平上调，说明槟榔碱对心脏有显著的毒性作用[47]。此外，长期咀嚼槟榔碱还可能诱发肝硬化，翟婷等[48]发现，槟榔碱显著抑制了大鼠肝脏MDR1A mRNA 的表达，导致肝细胞内的毒性代谢物无法完全泵出细胞，进而诱发肝中毒。
3.4 急性毒性
不同的加工方式会对槟榔的急性毒性产生影响。何晓燕[49]采用生槟榔、炒黄槟榔、炒焦槟榔和炒炭提取液分别灌胃小鼠，发现槟榔经过炒制过后，小鼠半数致死量逐渐增大，说明炒制后槟榔的毒性逐渐降低，且炒炭槟榔组最大给药量120 g/kg 并未出现小鼠死亡的情况。黄晓霞等[50]通过经口急性毒性试验方法探究槟榔成品、槟榔卤水溶液、槟榔腌果和槟榔干果提取液对小鼠的急性毒性效应，结果发现，各个样品对于小鼠的半数致死量均低于34.88 g/（kg bw），结论显示几种样品均属于实际无毒级。
3.5 其他
槟榔碱对胚胎中后期发育具有致畸性，朱思睿等[51]利用离体器官技术培养大鼠胚胎后肢芽，并用槟榔碱对其进行处理，结果发现槟榔碱处理后，会显著影响增殖软骨细胞和肥大软骨细胞的增殖分化，从而影响肢芽指掌与肢臂的发育，并且软骨增殖分化放缓。此外，有研究表明，如果增加槟榔的摄入量，可能会引起急性毒性症状，例如呼吸困难、心跳过速、心慌、血压下降、胸闷、恶心、呕吐、腹部绞痛，严重甚至导致心肌梗塞和昏迷等[52]。
4 小结与展望
槟榔是我国“四大南药”之首，也是我国传统的中药材之一，具有悠久的药用和食用历史。其具有明确的驱虫、助消化、抗抑郁、抗氧化、抗炎、保护心血管等功效。但大量研究表明，槟榔也存在一定的毒性作用，在高剂量或长期大量嚼食槟榔的条件下可能导致腹痛、恶心呕吐、昏睡等不良反应，也可能引起口腔黏膜下纤维化、致癌、生殖毒性和基因毒性，因此长期嚼食槟榔的习惯应当受到控制，但由于其毒性的详细机制和在体内产生毒性反应过程中起主要作用的具体化学成分还不完全明确，加上国内外诸多研究主要集中于其药理研究，在毒理研究上大多数停留在槟榔碱纯品，缺乏对槟榔整体的全面毒理评价和剂量标准，且对于槟榔不同食用部位的量效关系及槟榔活性物质的构效关系还缺乏清晰的研究。因此在未来的研究中，可以使用多组学研究方法，配合一些新型化学分析手段，例如全球天然产物分子网络技术等，进一步明确槟榔的化学组成，建立槟榔化学信息库，探究槟榔生物活性及毒性的具体作用机制，发掘其中的有益物质，开发新型加工工艺，降低槟榔中有害物质的含量，实现食用槟榔安全的可控与可防，通过科学引导消费，为人类健康及疾病防治提供科学依据，也为槟榔的新用途及槟榔产业的未来走向提供新思路，重塑槟榔价值链。
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