肠道被称为人体的“第二大脑”，定植在肠道中的微生物统称为肠道菌群，主要包括细菌和少量的真菌。有研究表明，肠道中的菌群数量达到1014～1015，菌群细胞数量与体细胞数量的比例大约为4∶3[1]。越来越多的研究发现，生命过程中的许多生理和病理过程都与肠道菌群的变化和代谢作用有关。因此，大量的研究旨在通过调控肠道菌群进而起到保护机体健康的作用。目前常用的方法主要包括益生菌、膳食、粪菌移植等策略。但这些策略在调控菌群的同时也可能存在一些不足之处。例如，尽管大量的报道证实了益生菌和粪菌移植在调控菌群方面的巨大作用，但是其安全隐患一直限制着两种策略的推广。而膳食成分不存在安全性问题，但由于个体之间自身菌群组成存在差异，造成其效果也存在个体差异。因此，一些研究旨在调查食品中的营养因子等物质在调控菌群的同时对机体健康的影响，其中最具有代表性的就是从水果或者蔬菜等植物中提取的植物化学物质。这些物质的使用既可以有效规避益生菌和粪菌移植可能带来的安全性隐患，也可以使人们更加容易探究其作用机制，有利于大面积推广。
我国柑橘资源丰富，是世界上柑橘品种的重要起源中心，柑橘种植面积居世界首位，产量居世界第三位。此外，柑橘种类繁多，包括甜橙、柠檬、葡萄柚、温州蜜柑、常山胡柚等。柑橘果实全身皆有较大的营养和经济价值，果皮、果肉、果核和囊衣中均含有较多的天然活性成分。例如，果皮中富含类黄酮和类胡萝卜素，果肉中富含维生素C和叶酸等。其中一些成分已经被证明了在抗炎、抗氧化、免疫调节、代谢性疾病、心血管和神经保护等方面的巨大作用。值得注意的是，很多柑橘成分对机体健康的影响都取决于其对肠道菌群的调控作用，如图1所示。
图1 柑橘不同成分通过调节肠道菌群影响机体健康
Fig.1 Effect of different components in Citrus fruits on body health by regulating intestinal flora
柑橘中的橘皮素可以增加结肠炎小鼠肠道菌群的多样性，上调毛螺菌科（Lachnospiraceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae）的相对丰度，增加戊酸和乙酸的含量，进而起到缓解结肠炎的作用[2]。而柑橘果胶寡糖可以富集乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和拟杆菌属（Bacteroides）并抑制梭菌属（Clostridium）的丰度，增加短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的含量，进而影响机体健康[3]。这些结果表明，柑橘中的活性成分具有显著的肠道菌群调控作用，且不同成分的调控作用不同，如表1所示。
表1 柑橘成分对肠道菌群的调节作用
Table 1 Regulation of Citrus components on intestinal flora
柑橘成分 实验模型 实验方法和剂量 肠道菌群变化 代谢产物变化 参考文献柑橘果胶 动态胃肠道模拟器发酵过程中每天添加240 mL柑橘果胶双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）、普拉梭菌↑ 乙酸和丁酸↑ [4]亚临界水水解柑橘果胶小鼠 300、600、1 200 mg/kg体重有益菌 Muribaculaceae，瘤胃菌科（Ruminococcaceae），拟杆菌科（Bacteroidaceae）和普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）↑，有害菌短波单胞菌属（Brevundimonas）和链球菌属（Streptococcus）↓—[5]柑橘果胶和改性柑橘果胶结直肠癌大鼠 FP组：通用饲料中纤维素（BW200）被柑橘果胶（20%）替代；FMP组：通用饲料中纤维素（BW200）被改性柑橘果胶（20%）替代FP 组：乳杆菌科（Lactobacillaceae），普雷沃氏菌科（Prevotellaceae） 和 肠 杆 菌 科 （Enterobacteriaceae），Suterellaceae↑ ；Porphyromonadaceae，Clostridiaceae，Desulfovibrionaceae 和Ruminococcaceae↓。FMP组：乳杆菌科（Lactobacillaceae），肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）↑；梭菌科（Clostridiaceae），脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）和疣微菌科（Ruminococcaceae）↓乙酸和乳酸↑ [6]柑橘果胶寡糖 （pectin oligosaccharides，POS）高脂饮食小鼠150 mg/（kg体重·d）（POS1），450 mg/（kg体重·d）（POS2），900 mg/（kg体重·d）（POS3）拟杆菌门（Bacteroidetes），乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium），拟杆菌属（Bacteroides）↑，厚壁菌门（Firmicutes），梭菌属（Clostridium）↓POS1组乙酸盐↑，POS2和PCO3组乙酸，丙酸和丁酸↑[3]柑橘果胶 小鼠 正常饮食补充15%柑橘果胶拟杆菌门（Bacteroidetes）↑，厚壁菌门（Firmicutes）↓ 丙酸盐↑ [7]橙皮苷 大鼠 每周3次口服给予大鼠橙皮苷100 mg/kg或200 mg/kg乳杆菌属（Lactobacillus），肠球菌属（Enterococcus）和葡萄球菌属（Staphylococcus）↑；拟球梭菌（Clostridium coccoides），直肠真杆菌（Eubacterium rectale）↓—[8]
续表1 柑橘成分对肠道菌群的调节作用
Continue table 1 Regulation of Citrus components on intestinal flora
注：↑表示上升，↓表示下降，—表示没有相关数据。
柑橘成分 实验模型 实验方法和剂量 肠道菌群变化 代谢产物变化 参考文献新橙皮苷 高脂饮食诱导的肥胖小鼠50 mg/（kg体重·d）布劳特氏菌属（Blautia），穆齐螺旋菌（Mucispirillum），毛螺菌科（Lachnospiraceae_UCG-006），链球菌属（Streptococcus），肠杆菌属（Enterorhabdus）和拟杆菌属（Bacteroides）↑；Faecalibaculum↓—[9]柚皮苷 动脉粥样硬化小鼠100 mg/（kg体重·d）拟杆菌属（Bacteroides），双歧杆菌属（Bifidobacterium），乳球菌属（Lactococcus）和狭义梭菌属（Clostridium sensu stricto 1）↓；断链真杆菌（Eubacterium fissicatena），产粪甾醇真细菌（Eu bacterium coprostanoligenes） 和短优杆菌（Eubacterium brachy）↑— [10]柚皮苷 结肠体外模型 两剂（250、350 mg/d）提供3 d罗斯氏菌属（Roseburia），细枝真杆菌（Eubacterium ramulus）和埃氏拟杆菌（Bacteroides eggerthii）↑乙酸↑，丁酸↓ [11]柑橘总黄酮 非酒精性脂肪性肝炎小鼠50 mg/（kg体重·d）拟杆菌科（Bacteroidaceae）和克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）↑— [12]橘皮素 结肠炎小鼠 饲料中分别添加0.04%和 0.08%的橘皮素菌群多样性、毛螺菌科（Lachnospiraceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae）↑，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和另枝菌属（Alistipes）↓戊酸和乙酸↑ [2]纯化柑橘聚甲氧基黄酮提取物代谢综合征小鼠0.5%，浓度为 30、60、120 mg/kg条件致病菌帕拉普氏菌属（Paraprevotella）和链球菌属（Streptococcus）↓；卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）↑— [13]聚甲氧基黄酮小鼠200 mg/（kg体重·d）乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）↑—[14]聚甲氧基黄酮和羟基聚甲氧基黄酮肥胖小鼠 高脂饲料混合0.5%聚甲氧基黄酮柠檬苦素 小鼠 饲料中添加0.05%（质量分数）柠檬苦素普氏菌（Prevotella）↑，rc4-4↓ — [15]S24-7，梭菌目一个未知属（unidentified genus of order Clostridiales），拟杆菌属（Bacteroides），理研菌科一个未知属（unidentified genus of family Rikenellaceae），颤螺旋菌科（Oscillospira）等↑；乳杆菌属（Lactobacillus），双歧杆菌属（Bifidobacterium），Allobaculum↓无显著变化 [16]从柚子种子中提取的柠檬苦素和精胺山德霍夫病小鼠180 mg/（kg体重·d）～200 mg/（kg体重·d）黏蛋白降解细菌，包括拟杆菌门（Bacteroidetes）、疣微菌门（Verrucomicrobia）和厚壁菌门（Firmicutes）↑柠檬苦素+精胺：乙酸↑；柠檬苦素+精胺或柠檬苦素：丁酸↑[17]柑橘提取物肉鸡10 mg/（kg体重·d）巴恩斯氏菌（Barnesiella）和布劳特氏菌属（Blautia）↑，另枝菌属（Alistipes）和拟杆菌属（Bacteroides）↓乳酸、总 SCFAs、乙酸和丁酸↑[18]标准化天然柑橘提取物母猪 2 500 ppm/d 乳杆菌属（Lactobacillus）↑— [19]橙汁 10名女性 常规饮食30 d，然后常规饮食加300 mL/d橙汁60 d，然后常规饮食30 d乳杆菌属（Lactobacillus spp.），阿克曼菌属（Akkermansia spp.）和瘤胃球菌属（Ruminococcus spp.）↑— [20]柑橘果肉 断奶仔猪 0.2%的柑橘果肉或2%的柑橘果肉前期，有益菌群粪杆菌属（Faecalibacterium spp.）↑；后期，巨型球菌（Megasphaera spp.）↑补充2%柑橘果肉后第10天～第11天结肠乙酸↑，支链脂肪酸↓[21]
考虑到我国丰富的柑橘资源以及不同柑橘成分在调控肠道菌群方面的差异，明确柑橘不同成分对于菌群的调控差异和特异性，对于日后开发富含柑橘成分的靶向调控菌群策略具有重要的指导意义。因此，本文综述了我国第一大类水果——柑橘中的主要成分在肠道菌群中的代谢、对肠道菌群的影响，以及柑橘成分被肠道菌群代谢进而影响机体健康的机制，以期为柑橘成分和肠道健康之间的关系提供参考，为柑橘活性成分的开发提供理论基础。
1 柑橘膳食纤维与肠道菌群的相互作用关系
1.1 柑橘中的膳食纤维
膳食纤维是指因人体缺乏相应的降解酶，因而难以被小肠直接消化和吸收的膳食碳水化合物。柑橘中的膳食纤维，根据其水溶性大小可分为可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维。可溶性膳食纤维主要是果胶，而不可溶性膳食纤维主要包括纤维素和半纤维素[22]。柑橘果胶主要分布在初生细胞壁和胞间层中，是一种复杂的多相多糖，结构上包括线性的聚半乳糖醛酸链、鼠李半乳糖醛酸聚糖I（rhamnogalacturonan-I，RG-I）和鼠李半乳糖醛酸聚糖II（rhamnogalacturonan-II，RG-II）[22]。纤维素是由几千个葡萄糖单元通过β-(1→4)糖苷键连接构成的直链多糖，是构成柑橘细胞壁的主要成分，而半纤维素是由几种不同类型的单糖构成的异质多聚体，通常具有分支结构[23]。
1.2 柑橘膳食纤维与肠道菌群之间的关系
柑橘果胶等可溶性膳食纤维通常是高度可发酵的，而低溶解度的纤维素和半纤维素，由于受到消化酶的限制，可发酵性较差[22]。采用柑橘果胶进行发酵后，与空白对照组相比，柑橘果胶发酵显著增加了小鼠肠道乳杆菌属和拟杆菌属的丰度[24]。在肥胖小鼠中，柑橘果胶可以通过增加拟杆菌门的丰度，进而改善机体葡萄糖糖代谢稳态[7]。非消化性的柑橘膳食纤维直接进入结肠，在肠道菌群的作用下首先降解成单糖，然后经过肠道菌群广泛发酵产生SCFAs，主要包括乙酸、丙酸和丁酸[24]。肠道来源的SCFAs有助于维持低pH值，抑制肠道病原菌的生长，进而构建健康的肠道微生态环境。此外，膳食纤维发酵产生的SCFAs在肠道中还发挥了多种健康益处，比如为宿主结肠细胞和肠道菌群提供能量、维持肠道屏障功能、调节脂质代谢、调节免疫系统、减少炎症和肿瘤发生、控制血糖水平，以及通过影响肝、脑和脂肪组织来影响宿主的生理和病理等[23，25]。例如，乙酸可以通过调节GLP-1进而影响代谢综合征[26]；丙酸和丁酸可以通过调节GLP-1和PYY的水平，进而降低饮食诱导的肥胖[27-28]。因此，肠道菌群利用柑橘膳食纤维后产生SCFAs可能是其影响机体健康的重要途径之一。
此外，肠道菌群可以代谢柑橘膳食纤维并释放关键代谢物N-甲基羟色胺。小鼠实验结果表明，N-甲基羟色胺可以影响宿主生理和代谢变化，包括降低脂肪含量、影响肝脏糖原代谢、缩短肠道转运时间，并且改变肝脏和结肠中和昼夜节律有关的基因表达[29]。进一步在人类研究中确定了粪便中N-甲基羟色胺的积累与肠道中的卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus），狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis），Bacteroides finegoldii和产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）等相关，它们能够对柑橘纤维进行分解代谢，释放N-甲基羟色胺[29]。值得注意的是，不同菌株对N-甲基羟色胺的产生能力具有显著的株间差异，如不同卵形拟杆菌从柑橘纤维中释放N-甲基羟色胺的能力就有所不同，这可能归因于肠道微生物组中编码碳水化合物活性酶的基因丰度差异[29]。因此，肠道菌群对柑橘膳食纤维的利用可能归因于菌株自身具备的丰富代谢基因。
比较基因组学和宏基因组学结果进一步阐明了肠道菌株利用柑橘膳食纤维的作用机制。例如，肠道拟杆菌基因组富含大量的糖苷水解酶基因（约260种），因此这类肠道菌株具有强大的膳食纤维代谢能力，协助代谢机体自身难以利用的复杂植物多糖。以多形拟杆菌为例，其具有较强的果胶利用能力，能够利用果胶中的RG-II，并能剪切21个不同糖苷键中的20个[30]。果胶的不同结构域可以激活多形拟杆菌中的多糖利用位点 （polysaccharide utilization loci，PUL），PUL编码不同的糖苷水解酶，多种糖苷水解酶复合体形成一套多糖降解系统，通过协同作用可以使果胶分子中复杂的RG-I骨架解聚，并且去除粘附于RG-I的果胶结构域[31]。多形拟杆菌对果胶支链和主链的解构是相互协调的，可以应对空间障碍[30]。此外，多形拟杆菌中还含有9种可降解果胶中构成鼠李糖-GalA重复单元骨架的酶[31]。除此之外，还发现有很多肠道细菌产生的酶参与了果胶代谢，比如β-D-葡萄糖苷酶、β-L-阿拉伯糠醛苷酶、β-D-半乳糖醛酸酶、α-阿拉伯糠醛苷酶、2-酮-3-脱氧D-lyxo-七氟沙酸水解酶、内源性果胶苷酶、α-2-O-甲基-L-焦糖酶和果胶甲基酯酶[30]。
2 柑橘类黄酮与肠道菌群之间的互作关系
2.1 柑橘中的类黄酮
类黄酮是柑橘中最重要的功能性成分之一。柑橘提取物、柑橘果皮和柑橘种子都是类黄酮的重要来源。据报道，柑橘果皮中类黄酮的平均含量（以干重计）为0.700%～2.000%[32]。目前在柑橘中鉴定出来的类黄酮已经超过250多种，其中黄烷酮类和多甲基黄酮类（polymethoxylated flavones，PMFs）是最重要的类黄酮化合物[33]。柑橘中黄烷酮类主要包括橙皮素和柚皮素以及它们的糖苷形式——橙皮苷和柚皮苷，它们的含量占到柑橘果皮干重的0.002%～8.090%[32]。值得注意的是，橙皮苷和柚皮苷在已有的实验中都被发现具有显著的抗炎作用。例如，橙皮苷能够减少炎症标志物[34]，并且通过影响NF-κB信号通路[35]，进而起到抑制炎症的作用。PMFs是一种黄酮类化合物，几乎只存在于柑橘果实中，含量达到果皮干重的0.008%～1.450%。目前从柑橘属植物中已鉴定出的PMFs有80多种，其中以川陈皮素和橘皮素含量最为丰富[36]。柑橘中的黄酮类成分对机体健康有重要影响，且这些作用与其对肠道菌群的影响息息相关。
2.2 柑橘类黄酮与肠道菌群之间的关系
肠道菌群在柑橘类黄酮的生物转化和健康促进功能中发挥重要作用[37]，那些在小肠中未被吸收或溶解的类黄酮成分会立即进入结肠，与肠道菌群发生作用。例如，研究橙皮苷对健康动物肠道淋巴组织和肠道菌群组成的影响，发现口服橙皮苷4周导致大鼠肠道中细菌和免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）包被菌数量增加，菌群组成发生变化，乳酸杆菌（Lactobacillus）比例增加[8]。动物和体外研究证明了橙皮苷及其衍生化合物对心血管疾病危险因素的有益抑制作用，特别关注了采用橙皮苷作为干预策略产生的个体差异性，而这可能归因于个体间橙皮苷生物利用率的差异，这种现象高度依赖于α-鼠李糖苷酶活性和肠道菌群组成[38]。
柑橘类黄酮苷经宿主和肠道菌群分泌的多种酶水解成苷元是类黄酮苷吸收的前提条件。黄烷酮类经口摄入后，只有部分黄烷酮会被小肠刷状缘酶快速水解，或通过转运蛋白直接转运到肠上皮细胞，随后被细胞质中的β-葡萄糖苷酶水解释放苷元[39]。值得注意的是，橙皮苷和柚皮苷中超过70%的相应的苷元，会进入到结肠中[40]。此外，大量在小肠中未被水解的柑橘黄酮苷（如柚皮苷和橙皮苷）也会进入到结肠中，在结肠中橙皮苷上附着的有机酸和糖分别被肠道菌群有效地去除[41]。首先肠道菌群分泌的α-鼠李糖苷酶会将鼠李糖部分去除，然后葡萄糖部分再由β-葡萄糖苷酶去除。释放的苷元随后被肠道菌群代谢为各种酚类物质[42]，结合的酚类代谢物通常被肠道菌群产生的葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶水解成相应的游离形式[43]，进而被宿主吸收。PMFs可被肠道菌群生物转化为各种去甲基化代谢物，布劳特氏菌属（Blautia sp.MRG-PMF1）等特异性细菌参与了PMFs的代谢[44-45]。此外，梭菌属（Clostridiumspp.），梭状芽胞杆菌（Clostridiumscindens），普氏梭杆菌属（Flavonifractor plautii）和链状真杆菌（Eubacteriumdesmolans）也参与了柑橘类黄酮的降解[46]。
肠道微生物代谢柑橘类黄酮衍生的代谢物在促进健康方面发挥着重要作用。例如，3-（4-羟基苯基）丙酸能显著降低ox-LDL处理的巨噬细胞的脂质积累和CD36的mRNA表达[47]。肠道菌群对柑橘类黄酮的整体生物转化往往伴随生物活性的增强[43]。例如，纯化的柑橘多甲氧基黄酮提取物可以显著抑制代谢综合征小鼠肠道内帕拉普氏菌属（Paraprevotella）和链球菌属（Streptococcus）等条件致病菌的丰度，增加卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）的丰度，进而起到缓解代谢综合征的作用[13]。而体内PMFs的去甲基代谢物总是比母体化合物表现出更强的生物活性[23]。
3 柑橘中的其它成分及与肠道菌群之间的关系
除了膳食纤维和类黄酮外，柑橘中还含有大量的香精油。柑橘精油因具有宜人的气味和优异的功能[48]，被广泛应用于食品、化妆品和药品行业中。柠檬烯是柑橘精油中含量最高的成分，在大多数柑橘精油中的含量高达60%～95%[49]。一种基于放射性标记的方法阐明了d-柠檬烯在大鼠体内的吸收、分布和排泄。口服800 mg/kg标记的d-柠檬烯后，大肠内几乎没有放射性，说明柠檬烯在进入大肠前已经被机体吸收，并不与肠道菌群产生相互作用[50]。
除此之外，柑橘中也含有其它的功能性成分，比如辛弗林、柠檬苦素类化合物和类胡萝卜素等，它们在柑橘中的含量很低但表现出广泛的生物活性，摄入体内后对机体健康有重要影响[23]。辛弗林是一种原生物碱，在酸橙和甜橙果皮中的含量（以干重计）分别为0.100%～0.300%和0.001%～0.003%[51]。口服辛弗林后在小肠中被吸收并进一步转移到肝脏中代谢，并不进入大肠影响肠道微生物[23]。而柠檬苦素类物质的主要代谢路径由肠道微生物完成，包括羰基还原、环氧基团和呋喃基团的水解、氧化和分解[52]。同时，柠檬苦素能够显著提高结肠菌群的丰富度，增加了18个属的相对丰度并且降低了4个属的相对丰度。值得注意的是，柠檬苦素降低了益生菌乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，这可能跟柠檬苦素发挥的生理功能有关[16]。在柑橘中鉴定出来的类胡萝卜素约有115种，包括胡萝卜素和叶黄素，它们是柑橘果实中的重要呈色物质[53]。类胡萝卜素具有多种健康活性，包括抗氧化活性、癌症预防作用、调节骨质代谢和骨质疏松症、以及降低肝功能障碍和代谢综合征的风险等[23]。有报道指出，膳食和血浆类胡萝卜素与孕妇粪便菌群的α多样性呈正相关[54]，这可能是类胡萝卜素促进身体健康的一种机制。
4 结论与展望
本文对柑橘主要成分与肠道菌群的关系进行了综述，揭示出柑橘成分通过影响肠道菌群进而调节身体机能的潜力，能够为柑橘成分的开发提供参考。但是目前大多数研究仍然集中在柑橘成分对肠道细菌门和属水平的影响，研究方法和手段较为单一，对于种水平上肠道菌群的变化，柑橘成分与肠道菌群的互作机制等方面提供的信息有限。
食品组学是一种基于基因组学、代谢组学、转录组学和微生物组学等多种组学技术的新兴技术，可以应用先进的组学技术全方位地研究食品生化和营养问题。在化合物谱分析和生物标志物鉴定方面，以及在基因层面的机制探究中具有显著的优势。因此，未来的研究可以从基因组的角度探究不同柑橘膳食纤维对肠道菌群种水平的靶向调控作用，可以运用食品组学的方法进一步深入阐释柑橘中的活性成分对人体健康的作用及具体机制。这不止有助于解析膳食摄入与机体健康的关系，而且有助于开发新的柑橘功能食品。
[1]SENDER R,FUCHS S,MILO R.Are we really vastly outnumbered?revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans[J].Cell,2016,164(3):337-340.
[2] CHEN B,LUO J K,HAN Y H,et al.Dietary tangeretin alleviated dextran sulfate sodium-induced colitis in mice via inhibiting inflammatory response,restoring intestinal barrier function,and modulating gut microbiota[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2021,69(27):7663-7674.
[3] HU H J,ZHANG S S,LIU F X,et al.Role of the gut microbiota and their metabolites in modulating the cholesterol-lowering effects of Citrus pectin oligosaccharides in C57BL/6 mice[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2019,67(43):11922-11930.
[4]FERREIRA-LAZARTE A,MORENO F J,CUEVA C,et al.Behaviour of Citrus pectin during its gastrointestinal digestion and fermentation in a dynamic simulator(simgi
)[J].Carbohydrate Polymers,2019,207:382-390.
[5] CHEN J B,ZHANG C C,XIA Q L,et al.Treatment with subcritical water-hydrolyzed Citrus pectin ameliorated cyclophosphamide-induced immunosuppression and modulated gut microbiota composition in ICR mice[J].Molecules,2020,25(6):1302.
[6]FERREIRA-LAZARTE A,FERNÁNDEZ J,GALLEGO-LOBILLO P,et al.Behaviour of Citrus pectin and modified Citrus pectin in an azoxymethane/dextran sodium sulfate(AOM/DSS)-induced rat colorectal carcinogenesis model[J].International Journal of Biological Macromolecules,2021,167:1349-1360.
[7]SHTRIKER M G,HAHN M,TAIEB E,et al.Fenugreek galactomannan and Citrus pectin improve several parameters associated with glucose metabolism and modulate gut microbiota in mice[J].Nutrition,2018,46:134-142.e3.
[8]ESTRUEL-AMADES S,MASSOT-CLADERA M,PÉREZ-CANO F J,et al.Hesperidin effects on gut microbiota and gut-associated lymphoid tissue in healthy rats[J].Nutrients,2019,11(2):324.
[9] LU J F,ZHU M Q,ZHANG H,et al.Neohesperidin attenuates obesity by altering the composition of the gut microbiota in high-fat diet-fed mice[J].FASEB J,2020,34(9):12053-12071.
[10]WANG F,ZHAO C Y,TIAN G F,et al.Naringin alleviates atherosclerosis in ApoE-/-mice by regulating cholesterol metabolism involved in gut microbiota remodeling[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2020,68(45):12651-12660.
[11]SOST M M,AHLES S,VERHOEVEN J,et al.A Citrus fruit extract high in polyphenols beneficially modulates the gut microbiota of healthy human volunteers in a validated in vitro model of the colon[J].Nutrients,2021,13(11):3915.
[12]HE B H,JIANG J P,SHI Z,et al.Pure total flavonoids from Citrus attenuate non-alcoholic steatohepatitis via regulating the gut microbiota and bile acid metabolism in mice[J].Biomedicine&Pharmacotherapy,2021,135:111183.
[13]ZENG S L,LI S Z,XIAO P T,et al.Citrus polymethoxyflavones attenuate metabolic syndrome by regulating gut microbiome and amino acid metabolism[J].Science Advances,2020,6(1):eaax6208.
[14]CHEN J B,WANG Y,ZHU T L,et al.Beneficial regulatory effects of polymethoxyflavone-rich fraction from ougan(Citrus reticulata cv.Suavissima)fruit on gut microbiota and identification of its intestinal metabolites in mice[J].Antioxidants(Basel),2020,9(9):831.
[15]TUNG Y C,CHANG W T,LI S M,et al.Citrus peel extracts attenuated obesity and modulated gut microbiota in mice with high-fat diet-induced obesity[J].Food&Function,2018,9(6):3363-3373.
[16]GU M,SUN J,QI C,et al.The gastrointestinal fate of limonin and its effect on gut microbiota in mice[J].Food&Function,2019,10(9):5521-5530.
[17]MINAMISAWA M,SUZUMURA T,BOSE S,et al.Effect of Yuzu(Citrus junos)seed limonoids and spermine on intestinal microbiota and hypothalamic tissue in the sandhoff disease mouse model[J].Medical Sciences(Basel,Switzerland),2021,9(1):17.
[18]YU M,LI Z M,CHEN W D,et al.Dietary supplementation with Citrus extract altered the intestinal microbiota and microbial metabolite profiles and enhanced the mucosal immune homeostasis in yellowfeathered broilers[J].Frontiers in Microbiology,2019,10:2662.
[19]CISSE S,BENARBIA M E A,BUREL A,et al.Standardized Natural Citrus Extract dietary supplementation influences sows' microbiota,welfare,and preweaning piglets' performances in commercial rearing conditions[J].Translational Animal Science,2020,4(2):1278-1289.
[20]FIDÉLIX M,MILENKOVIC D,SIVIERI K,et al.Microbiota modulation and effects on metabolic biomarkers by orange juice:A controlled clinical trial[J].Food&Function,2020,11(2):1599-1610.
[21]UERLINGS J,ARÉVALO SUREDA E,SCHROYEN M,et al.Impact of Citrus pulp or inulin on intestinal microbiota and metabolites,barrier,and immune function of weaned piglets[J].Frontiers in Nutrition,2021,8:650211.
[22]CUI J F,LIAN Y H,ZHAO C Y,et al.Dietary fibers from fruits and vegetables and their health benefits via modulation of gut microbiota[J].Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety,2019,18(5):1514-1532.
[23]KARN A,ZHAO C Y,YANG F L,et al.In-vivo biotransformation of Citrus functional components and their effects on health[J].Critical Reviews in Food Science and Nutrition,2021,61(5):756-776.
[24]BAI J Y,LI Y,LI T T,et al.Comparison of different soluble dietary fibers during the in vitro fermentation process[J].Journal of Agricul-tural and Food Chemistry,2021,69(26):7446-7457.
[25]KOH A,DE VADDER F,KOVATCHEVA-DATCHARY P,et al.From dietary fiber to host physiology:Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites[J].Cell,2016,165(6):1332-1345.
[26]PERRY R J,PENG L,BARRY N A,et al.Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome[J].Nature,2016,534(7606):213-217.
[27]CHAMBERS E S,VIARDOT A,PSICHAS A,et al.Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation,body weight maintenance and adiposity in overweight adults[J].Gut,2015,64(11):1744-1754.
[28]ROSHANRAVAN N,MAHDAVI R,ALIZADEH E,et al.Effect of butyrate and inulin supplementation on glycemic status,lipid profile and glucagon-like peptide 1 level in patients with type 2 diabetes:A randomized double-blind,placebo-controlled trial[J].Hormone and Metabolic Research,2017,49(11):886-891.
[29]HAN N D,CHENG J Y,DELANNOY-BRUNO O,et al.Microbial liberation of N-methylserotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans[J].Cell,2022,185(14):2495-2509.e11.
[30]NDEH D,ROGOWSKI A,CARTMELL A,et al.Complex pectin metabolism by gut bacteria reveals novel catalytic functions[J].Nature,2017,544(7648):65-70.
[31]LUIS A S,BRIGGS J,ZHANG X Y,et al.Dietary pectic glycans are degraded by coordinated enzyme pathways in human colonic Bacteroides[J].Nature Microbiology,2018,3(2):210-219.
[32]M'HIRI N,IOANNOU I,GHOUL M,et al.Phytochemical characteristics of Citrus peel and effect of conventional and nonconventional processing on phenolic compounds:A review[J].Food Reviews International,2017,33(6):587-619.
[33]WANG F,CHEN L,CHEN H P,et al.Analysis of flavonoid metabolites in Citrus peels(Citrus reticulata“Dahongpao”)using UPLCESI-MS/MS[J].Molecules,2019,24(15):2680.
[34]MILES E A,CALDER P C.Effects of Citrus fruit juices and their bioactive components on inflammation and immunity:A narrative review[J].Frontiers in Immunology,2021,12:712608.
[35]TEJADA S,PINYA S,MARTORELL M,et al.Potential anti-inflammatory effects of hesperidin from the genus Citrus[J].Current Medicinal Chemistry,2018,25(37):4929-4945.
[36]GAO Z,GAO W,ZENG S L,et al.Chemical structures,bioactivities and molecular mechanisms of Citrus polymethoxyflavones[J].Journal of Functional Foods,2018,40:498-509.
[37]PANCHE A N,DIWAN A D,CHANDRA S R.Flavonoids:An overview[J].Journal of Nutritional Science,2016,5:e47.
[38]MAS-CAPDEVILA A,TEICHENNE J,DOMENECH-COCA C,et al.Effect of hesperidin on cardiovascular disease risk factors:The role of intestinal microbiota on hesperidin bioavailability[J].Nutrients,2020,12(5):1488.
[39]NIELSEN I L F,CHEE W S S,POULSEN L,et al.Bioavailability is improved by enzymatic modification of the Citrus flavonoid hesperidin in humans:A randomized,double-blind,crossover trial[J].The Journal of Nutrition,2006,136(2):404-408.
[40]BRAUNE A,BLAUT M.Bacterial species involved in the conversion of dietary flavonoids in the human gut[J].Gut Microbes,2016,7(3):216-234.
[41]WILLIAMSON G.The role of polyphenols in modern nutrition[J].Nutrition Bulletin,2017,42(3):226-235.
[42]STEVENS Y,RYMENANT E V,GROOTAERT C,et al.The intestinal fate of Citrus flavanones and their effects on gastrointestinal health[J].Nutrients,2019,11(7):1464.
[43]CASSIDY A,MINIHANE A M.The role of metabolism(and the microbiome)in defining the clinical efficacy of dietary flavonoids[J].The American Journal of Clinical Nutrition,2017,105(1):10-22.
[44]BURAPAN S,KIM M,HAN J.Demethylation of polymethoxyflavones by human gut bacterium,Blautia sp.MRG-PMF1[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2017,65(8):1620-1629.
[45]KIM M,KIM N,HAN J.Metabolism of Kaempferia parviflora polymethoxyflavones by human intestinal bacterium Bautia sp.MRGPMF1[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2014,62(51):12377-12383.
[46]SCHOEFER L,MOHAN R,SCHWIERTZ A,et al.Anaerobic degradation of flavonoids by Clostridium orbiscindens[J].Applied and Environmental Microbiology,2003,69(10):5849-5854.
[47]ZHANG Y Y,LI X L,LI T Y,et al.3-(4-Hydroxyphenyl)propionic acid,a major microbial metabolite of procyanidin A2,shows similar suppression of macrophage foam cell formation as its parent molecule[J].RSC Advances,2018,8(12):6242-6250.
[48]MANNUCCI C,NAVARRA M,CALAPAI F,et al.Clinical pharmacology of Citrus bergamia:A systematic review[J].Phytotherapy Research,2017,31(1):27-39.
[49]SONG H S,SAWAMURA M,ITO T,et al.Quantitative determination and characteristic flavour of Citrus junos (Yuzu)peel oil[J].Flavour and Fragrance Journal,2000,15(4):245-250.
[50]IGIMI H,NISHIMURA M,KODAMA R,et al.Studies on the metabolism of d-limonene(p-Mentha-1,8-diene):I.The absorption,distribution and excretion of d-limonene in rats[J].Xenobiotica,1974,4(2):77-84.
[51]MATTOLI L,CANGI F,MAIDECCHI A,et al.A rapid liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry(n)method for evaluation of synephrine in Citrus aurantium L.samples[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2005,53(26):9860-9866.
[52]LIU S J,CHEN P D,ZHANG N S,et al.Comprehensive characterization of the in vitro and in vivo metabolites of limonin in human samples using LC-Q-TOF/MS[J].Journal of Chromatography B,2017,1068-1069:226-232.
[53]IKOMA Y,MATSUMOTO H,KATO M.Diversity in the carotenoid profiles and the expression of genes related to carotenoid accumulation among Citrus genotypes[J].Breeding Science,2016,66(1):139-147.
[54]SCHMIDT K M,HADDAD E N,SUGINO K Y,et al.Dietary and plasma carotenoids are positively associated with alpha diversity in the fecal microbiota of pregnant women[J].Journal of Food Science,2021,86(2):602-613.