蓝莓属于杜鹃花科越桔属植物，学名越桔，常绿灌木或者多年生落叶，蓝莓果实为扁圆形，成熟果实为深蓝色。2016年，蓝莓的全球总产量为60多万吨，世界上主要的蓝莓生产地是美国、智利、加拿大、西班牙、中国、摩洛哥和其它30个国家[1]。蓝莓含有丰富的营养物质，如蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、花青素、尼克酸等，其中花青素含量高达387mg/100g～487mg/100 g，具有较高的营养价值，被誉为“水果皇后”、“美瞳之果”[2]。因此，国内外研究人员开始致力于蓝莓功能特性、保健作用的研究。
现代研究表明，蓝莓花青素有多种保健功能特性，如抗氧化性、降血糖、降血脂、抑制肿瘤细胞生长、保护肝脏、调节肠道菌群等，具有较高的药理作用，近年来也成为研究的一个热点[3-5]。随着花青素药理作用研究的深入，花青素在生物体内的消化吸收也引起了科学家的关注，近年来关于花青素在机体内吸收、分布、转化和排泄等代谢方面的研究越来越多。因此，本文对国内外蓝莓花青素的吸收代谢及功能特性的相关研究报道进行归纳总结，为更好地开发和利用蓝莓资源提供理论支持和参考依据。
1 花青素的结构与种类
蓝莓花青素是蓝莓中含量较为丰富的活性物质，属黄酮类化合物的一种水溶性天然色素，果实和花的颜色变化主要是由花青素的种类和数量决定。花青素的基本结构包含两个苯环，并由-3碳的单位连接，骨架为C6-C3-C6，基本母核是2-苯基苯并吡喃，结构如图1所示[6]。一般自然界中游离的花青素很少，常由锦葵色素、飞燕草素、矢车菊素、芍药色素等花青素苷元与一个或多个葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖等通过糖苷键形成花青苷[7]。一般花青素呈色差异取决于取代基的不同，并不受糖苷形成的影响。
图1 花青素的基本结构
Fig.1 The basic structure of anthocyanins
已知的花青素有20多种，花青苷有250多种，植物中主要存在6种花青素，即矢车菊素、芍药色素、飞燕草素、天竺葵素、锦葵色素、矮牵牛素。已有研究表明，蓝莓主要由矢车菊素、芍药色素、飞燕草素、锦葵色素、矮牵牛素5种花青素显色[8-9]。一般情况下，花青素的糖基被芳香族或脂肪族酰基修饰，通常R1和R4的羟基数目越多蓝莓的显色就越蓝，且取代基的数量和位置的不同以及苯环中甲氧基化和羟基化模式的变化，都会导致形成的糖苷类化合物的不同[10]。6种常见花青素的结构特点见表1。
表1 6种常见花青素的结构特点
Table 1 Structural characteristics of six common anthocyanins
名称 R1 R2 R3 R4矢车菊素 H OH OH OH芍药色素 OCH3 H OH OH飞燕草素 OH OH OH OH天竺葵素 H H OH OH锦葵色素 OCH3 OCH3 OH OH矮牵牛素 OCH3 OH OH OH
2 花青素的生物利用度及代谢
花青素的生物活性取决于其生物利用度，即花青素到达体内循环的量，通常指人体对花青素的吸收和代谢。花青素的生物利用度是其健康促进作用的基础，因此研究花青素的吸收、代谢、生物转化具有重要意义。花青素在体内地吸收取决于花青素的化学结构、食物基质的质量、加工的种类和程度以及营养、病理生理等因素[11]。在摄入花青素后，花青素通过各种特异性酶被胃和小肠迅速吸收，被吸收的花青素随后被肠上皮、肝脏和肾脏中的葡萄糖醛酸、硫酸盐和甲基化物的代谢酶代谢。然而，一些摄入的花青素是以酯类、糖苷和聚合物的形式直接进入大肠由肠道酶或结肠菌群修饰，不被小肠吸收。
2.1 胃吸收
摄入的花青素在进入胃肠道之前，在口腔中被微量吸收代谢。口腔内花青素代谢主要是由于唾液、口腔组织和口腔微生物群的作用，但大多数食物在口腔中停留时间很短，因此很难评估其消化吸收，从而进入胃和肠道被广泛吸收和代谢[12]。因胃具有特殊的酸性环境和较小的胃黏膜吸收面积，一旦花青素进入胃中，胃组织中表达的阳离子在酸性胃环境中占优势，会导致花青素在胃中被迅速吸收，随后在血液循环和尿液中以完整的、甲基化的、葡萄糖醛酸化的形式被检测出来。研究表明胃上皮表达的有机阴离子载体可能参与了花青素的吸收，其它转运蛋白如钠和单羧酸蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter1，SMCT1）、葡萄糖转运蛋白 1（glucose transporter1，GLUT1）和有机阴离子转运蛋白 2（organicanion transporter2，OAT2）的表达已经在胃组织中被检测到。Fang[13]的大鼠体内实验表明，矢车菊-3-葡萄糖苷和其它花青素可能被部分吸收进入胃肠壁，经过广泛的初级代谢后作为代谢物进入系统循环。Fernandes等[14]通过对MKN-28细胞系模型的研究，在胃水平上对花青素的吸收进行评估，结果表明花青素能够以时间依赖的方式通过胃上皮。此外，胃还具有偶联酶活性，有助于花青素的代谢。
2.2 肠道吸收
小肠是大多数化合物吸收的场所，花青素常以糖苷的形式存在，由于糖苷键的连接使花青素为亲水性化合物，可以通过被动扩散透过生物膜而被小肠吸收。当花青素到达小肠接近中性或中碱性区域时，其稳定性降低并转化为查尔酮类[15]。KAMILOGLU等[16]通过原味灌注大鼠空肠法研究发现，经小肠灌注后花青素的吸收迅速而有效，且吸收率随花青素化学结构的变化而发生改变。此外，以单层Caco-2细胞作为小肠吸收模型的体外实验，发现花青素可以渗透肠上皮。虽然花青素的吸收主要在空肠中通过水解酶的水解，但是以酚苷元的形式吸收，在十二指肠仍有少量吸收，而回肠和结肠不吸收。根据花青素的结构不同，添加的花青素的吸收率从22%下降到10.7%。花青素类物质吸收有两种可能的机制：一种可能含有具体的葡萄糖转运蛋白；另一种可能是花青素的胞外水解酶如乳糖酶、间利嗪酶、水解酶等在配基前被动扩散。该研究还发现，被代谢的花青素作为完整的糖苷以甲基化形式和葡萄糖醛酸化衍生物排泄到胆汁和尿液中[17]。
大部分的膳食花青素在上消化道不能被消化吸收，未被吸收的花青素进入大肠被肠道菌群广泛代谢，特别是被具有催化这些反应所需酶的属和种代谢。花青素是位于小肠、结肠和肝脏的几种酶的底物，大多数肠道微生物也具有β-葡萄糖苷酶的活性，包括双歧杆菌和乳酸菌，这些酶在肝脏和肾脏中将花青素转化为葡萄糖醛酸、甲基化和硫酸盐。这些偶联形式的花青素还可以通过胆汁排泄到空肠，并通过肠肝循环系统循环[18]。体外研究证明，大肠内细菌对于花青素的代谢作用包括糖苷键的裂解和花青素杂环的分解，降解为间苯三酚衍生物和苯甲酸，花青素部分降解后产生的其它分解代谢物有儿茶酚、邻苯三酚、间苯二酚等，代谢产物对肠道内的益生菌有调节作用，可影响肠道微生物的生长[19]。
3 蓝莓花青素的功能特性
3.1 抗氧化作用
蓝莓中花青素的含量很高且种类比较丰富，是清除自由基效果最好的生物活性物质之一。花青素能够产生抗氧化活性的原因是没有包含配对的电子，可有效清除不同的氧自由基、提高游离基被吸收的数目、保护细胞避免受过氧化物的破坏，进而发挥其抗氧化活性[20]。
在蓝莓花青素清除自由基、抗氧化等方面，国内外已经进行了大量的体外和体内实验。韦艳双等[21]为了研究蓝莓花青素对糖尿病小鼠肝脏、肾脏、心脏组织抗氧化能力的影响，以腹腔注射链脲佐菌素，构造高血糖模型，喂养一段时间后，测量各组织中相应物质的总抗氧化能力及清除羟基自由基能力。结果表明，蓝莓花青素可有效地清除小鼠肝、肾、心脏组织中的自由基，很好地保护超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而提高机体的抗氧化能力。张卓睿等[22]为了研究蓝莓花青素对小鼠抗疲劳和体内抗氧化的作用，使用蓝莓花青素对其进行饮食干预。结果显示，蓝莓花青素高、中、低剂量组能够使小鼠体内血乳酸、血尿素氮和丙二醛含量明显降低，并能显著增强小鼠肝脏总抗氧化能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活力，说明蓝莓花青素具有较好的抗疲劳及体内抗氧化作用。王健等[23]采用酸化乙醇的方法来提取蓝莓中的蓝莓花青素，并通过羟基自由基、DPPH自由基和超氧阴离子自由基的清除率试验来评价蓝莓花青素的抗氧化能力。研究表明，蓝莓花青素对羟基自由基、DPPH自由基及超氧阴离子自由基的清除能力随着花青素浓度的增大而增强，均高于相同浓度的抗坏血酸，因此蓝莓花青素可以作为天然抗氧化剂进行开发应用。
3.2 抑制肿瘤细胞
肿瘤是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对生长的正常调控。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常、基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性[24]。近年来研究发现，黄酮类物质具有抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药活性的作用，如花青素、芹菜素、佩兰素等。蓝莓花青素对肿瘤细胞的抑制作用，主要体现在它能促进肿瘤因子的凋亡，进而抑制肿瘤细胞的生长[25]。
石海珠[26]基于代谢组学和分子生物学方法，以黑色素瘤C57BL/6小黑鼠为实验模型，对蓝莓花青素抑制黑色素瘤机制进行研究。结果表明蓝莓花青素可以通过减少肿瘤血管的生成，降低基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的活性，进而起到对黑色瘤的抑制作用。杨霞等[27]对蓝莓花青素诱导口腔癌KB细胞凋亡进行实验研究。以免疫缺陷小鼠为实验对象，构建人口腔癌KB细胞裸鼠异位移植瘤模型。用Western Blot检测瘤组织凋亡相关蛋白的表达水平。结果显示蓝莓花青素能上调凋亡蛋白C-caspase3、C-caspase9和Bax的表达，下调Bcl-2的蛋白表达，说明蓝莓花青素可能通过调节内源性凋亡来抑制肿瘤细胞在体内增殖，具有较好的抗肿瘤作用。Shi等[28]为了研究蓝莓花青素对肿瘤细胞的抑制作用，将花青素提取物按一定比例添加入小鼠日常的饲料中，对其进行饮食干预。研究发现花青素能够通过调节环氧合酶2、诱导型一氧化氮合酶、核因子活化B（nuclear factor kappa-B，NF-κB）细胞的表达来抑制肿瘤的炎症反应，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
3.3 保护肝脏
肝脏是易发生病变的器官，病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌等都是一些常见的肝脏疾病。在正常情况下，肝脏主要通过细胞色素酶系的氧化还原作用和一些基团的结合作用来代谢化学毒物和药物，从而达到保肝解毒的作用[29]。相关研究发现，花青素对外界物质造成的肝损伤具有一定的修复改善作用。
岳恒等[30]为了研究蓝莓花青素对氯化镉（CdCl2）诱导的慢性肝损伤的保护作用，用CdCl2灌胃小鼠建立镉损伤模型，再用不同剂量的蓝莓花青素对其进行灌胃喂养，一段时间以后测定肝脏Cd2+含量。结果显示，蓝莓花青素可极显著降低慢性肝损伤小鼠中Cd2+的蓄积，说明蓝莓花青素对CdCl2所引起的慢性肝损伤具有一定的保护作用。景志行[31]以小鼠非酒精性脂肪肝模型体系和慢性酒精性肝损伤模型为研究对象，通过检测小鼠肝功能和肝脏病理损伤程度，对蓝莓总花青素的保肝效果进行分析评价。结果表明，蓝莓总花青素对于非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和氯化镉造成的肝损伤有较好的修复作用。汪可等[32]采用二乙基亚硝胺腹腔注射法制备肝硬化模型，研究蓝莓花青素对大鼠肝硬化相关指标的影响。结果显示，与模型组相比，经蓝莓花青素处理的大鼠血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平明显降低。同时，能影响肝脏纤维化的进展的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）也明显降低。表明蓝莓花青素可能具有肝细胞保护作用，其机制可能与其能够下调TNF－α表达、抑制肝纤维化和肝细胞凋亡有关。
3.4 抗炎、抑菌作用
炎症是指血管系统的活体组织对炎症因子所发生的防御反应，可进一步引起周围组织、细胞的变性和坏死。已有研究表明，花青素能够改变细菌本身的结构，对病原感染的炎症有抑制作用，主要作用机制是其能够破坏病原菌的膜蛋白结构完整性、改变菌体的形态，从而展现出良好的抗炎和抗菌功效[33]。
王健[34]采用THF-a干预细胞，建立内皮细胞功能损伤所致的炎症模型，以蓝莓花青素中的单体物质锦葵色素为研究对象，研究其对炎症的抑制效果。结果显示，锦葵色素类花青素在体外通过糖苷协同作用，抑制了炎症因子诱导的人脐静脉内皮细胞炎症的发展过程，从而起到抗炎的作用。XU等[35]以蓝莓为原料，研究了蓝莓花青素对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的体外炎症模型营养干预作用，并探究了发挥抗炎机制的作用通路。结果发现蓝莓花青素提取物明显抑制了炎症因子的释放、相对炎症mRNA和蛋白的表达量。此外，研究结果还显示蓝莓花青素对相关炎症蛋白环加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和 NF-κB的表达具有明显抑制作用，进一步证实蓝莓花青素是通过NF-κB机制来发挥抗炎作用。Winter等[36]以大鼠为研究对象，通过给大鼠喂养花青素，研究花青素对卡拉胶引发的大鼠急性症炎反应的作用。结果表明，抗炎效果随着花青素喂养浓度的增大而更加明显，说明花青素能够抑制老鼠体内炎症因子表达、降低炎症物质的产生。
3.5 降血糖作用
糖尿病是由于胰岛细胞被破坏而导致β细胞分泌的胰岛素不足或胰岛素抵抗的一种慢性代谢疾病，以胰岛素抵抗和慢性高血糖为主要特征。长时间处于高血糖状态，会导致心脏、肝脏、胰岛细胞、血管的慢性损伤和功能障碍[37]。研究发现，花青素可以调节体内的糖脂代谢水平，进而发挥降血糖功效；还可以减轻脂质毒性的内皮功能障碍，从而减少与糖尿病相关的并发症[38]。
Grace等[39]为了研究蓝莓花青素对糖尿病小鼠糖代谢的影响，以高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素（streptozocin，STZ）的方法构造高血糖模型，观察蓝莓花青素提取物对小鼠血糖的影响。结果显示，一段时间后小鼠血糖含量降低33%～51%，而使用降血糖药物盐酸二甲双胍片对小鼠进行灌胃，血糖仅降低了27%。说明蓝莓花青素能够显著降低高血糖小鼠血糖水平，为利用蓝莓花青素治疗高血糖症提供可能性。Pranprawit等[40]研究蓝莓提取物抑制糖类物质水解酶的能力。结果显示，蓝莓提取物能够抑制葡萄糖苷酶的活力，并通过阻止体内糖代谢过程来降低血糖的生成量，从而降低体内血糖含量。研究还表明酶的抑制活性与提取物中糖基化的花青素有关。余仁强等[41]选用大剂量的蓝莓花青素对肥胖大鼠进行干预，以观察其对肥胖相关糖脂代谢紊乱及糖尿病糖脂代谢紊乱的影响。对大鼠进行30 d的饮食干预后测定空腹血糖，结果显示补充高剂量的蓝莓花青素能够显著降低大鼠的血糖水平，且能提高肥胖大鼠胰岛素的敏感性。Johnson等[42]用蓝莓提取物进行降血糖试验。结果显示，提取物能够有效改善患病小鼠多饮、多食、多尿、体重减少的症状，在一定程度上降低糖尿病小鼠体内的血糖水平，且降血糖效果与公认的降血糖药物阿卡波糖效果相当。但蓝莓花青素在降血糖机制方面研究较少，这将会成为蓝莓花青素功能特性的研究的新方向。
3.6 调节肠道微生物
肠道微生物与宿主间存在着复杂的动态平衡，一旦平衡被打破，就会造成肠道菌群结构紊乱。肠道微生物除了对维生素的合成、碳水化合物的分解及其它免疫功能的代谢有重要作用外，还对体内外生物代谢有重要影响[18]。TIAN等[19]研究表明，在摄入花青素后，花青素通过各种机制被胃和小肠迅速吸收，未被吸收的花青素被肠道菌群广泛代谢，产生大量循环排泄的花青素代谢物和分解代谢产物，进而对肠道微生物进行调节。
研究发现，摄入花青素可以改变肠道菌群的定植，从而影响肠道细菌的生长。收集来自体外、动物和人类的信息干预研究表明，花青素可以促进有益菌乳酸菌和双歧杆菌的生长，同时减少潜在的有害细菌，如与促肿瘤特性和炎症性肠病相关的溶组织梭菌[43]。Zhou等[44]研究蓝莓花青素的组成及对人体肠道菌群的影响。采用液相色谱-串联质谱法从蓝莓中分离花青素，再通过高通量测序和生物信息学分析，观察蓝莓花青素对人体肠道微生物的影响。结果表明，蓝莓花青素可使人体肠道微生物的多样性及丰富度增加。杨晗等[45]采用高脂饲料喂养C57BL/6小鼠，同时膳食补充野生蓝莓和蓝莓花青素提取物，研究其对高脂饮食小鼠肠道菌群的影响。研究表明，蓝莓和花青素提取物可改善由高脂饮食引起的肠道微生态失调、调节肠道菌群结构，且具有潜在的减肥消脂功能。Lee等[46]研究在高脂饮食喂养的大鼠中，补充蓝莓对肠道微生物群、炎症和胰岛素抵抗的影响。结果表明，摄入花青素能够促进巨噬细胞肠道菌群代谢物介导的胆固醇逆向转运，逆转肠道动脉粥样硬化病变。因此，它强调了微生物群落与花青素相互作用的重要性。但蓝莓花青素对肠道微生物的具体影响机制和如何提高其生物利用度都还未进行研究，这将会成为一个有待探索的新领域。
3.7 其它功能特性
蓝莓花青素对视力有较好的保护作用，能够阻止光诱导感光细胞死亡和促进视红素再合成。还可以调整人眼黄斑，一种是通过促进眼底的微循环血流增多，改善物质代谢；另一种是通过视红素的再生作用来达到保护视力和消除视疲劳的功效[47]。蓝莓花青素还可通过改善糖脂代谢紊乱及减轻机体弱炎症状态增加胰岛素敏感性，进而降低高脂血症的发病率。Si等[48]将富含蓝莓花青素的提取物添加到高脂饮食喂养的小鼠中，以研究参与减轻高胰岛素血症和高脂血症的鞘脂代谢调节因子。研究发现，含有花青素的饮食可有效控制食物摄入和肝脏重量，并显著降低肥胖触发的胰岛素抵抗。较高的花青素给药可更有效地改善肝脂肪变性和脂肪细胞肥大，并显著抑制血清总甘油三酯和总胆固醇中甘油三酯和胆固醇的含量，这有助于保护肝功能和胰岛素信号正常化，为预防或减缓高脂血症和高胰岛素血症的花青素膳食辅助的研究提供了理论依据。此外，蓝莓花青素还可以通过调节人体内血管的收缩来维持血压的稳定性，降低心血管疾病的发病率。蓝莓花青素在心血管疾病方面的作用，主要是通过进入人体循环代谢系统、减少氧化应激等方式来减少心血管疾病的发生率[49]。HUANG等[50]研究了蓝莓花青素在内皮细胞中的降压作用，结果表明蓝莓花青素通过抗氧化剂和血管舒张机制保护内皮功能免受高糖损伤，这为开发天然降压保健食品提供了理论依据。
4 总结与展望
蓝莓中的花青素属于黄酮类化合物，具有很强的保健功能。现有流行病学研究表明，蓝莓花青素主要的功能包括抗氧化、降血糖、抗炎抑菌、保护肝脏、调节肠道微生物、抑制肿瘤细胞的增殖等，是一种极具开发潜力的功能因子，可应用于保健食品、医药、化妆品等领域。但目前蓝莓花青素的功能研究还处于试验水平，对于蓝莓花青素降血糖、调节肠道微生物等方面的研究还处于初级阶段。蓝莓花青素是蓝莓中含量较为丰富的活性物质，花青素在肠道中的生物利用度是评价其体内生物活性的关键，但花青素在人体胃肠道中稳定性较差、生物利用率极低。因此，如何提高花青素在消化道中的生物利用度是一个有待探索的新领域。蓝莓花青素有助于平衡体内的肠道微生物群落，进而有助于预防胃肠道紊乱和氧化应激相关疾病，但花青素对肠道微生物调节的机制和对某些微生物生长的研究少之又少。因此，研究蓝莓花青素对肠道微生物的具体影响机制也将会成为一个新的研究方向。
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