芹菜素（4′，5，7，三羟基黄酮），又称为芹黄素，洋芹素，属于黄酮亚类。芹菜素的化学结构式如图1（a）所示，它是具有3个羟基取代基的黄酮，其中羟基的去除将其转化为黄酮的基本结构，黄酮的基本结构见图1（b）所示。黄酮的基本结构具有15个碳骨架，即2个苯环和1个杂环。基于黄酮基本结构上羟基的位置和数量，产生6种可能的衍生物，分别包括在4′，5，7位的单羟基黄酮，在 4，5/5，7/4′，7 位的二羟基黄酮[1]。除羟基外，甲氧基、糖苷和乙酰基也能够产生许多衍生物。芹菜素在植物界广泛分布，也是研究最多的酚类物质之一。芹菜素主要存在于蔬菜（西芹、旱菜、水芹和洋葱）、水果（橙子）、草药（洋甘菊、百里香、牛至和罗勒）和饮料（茶、啤酒和葡萄酒）中[1-2]。一般而言，黄酮类化合物因其抗氧化的性质而广为人知，大量文献中报道了芹菜素的抗氧化、抗高血糖、抗炎特性。此外，也报道了对各种癌细胞的细胞抑制、高血压、心脏肥大、自身免疫、抗动脉粥样硬化预防等方面的特性[3-5]。
图1 芹菜素的化学结构及黄酮的基本结构
Fig.1 Chemical structure of apigenin and basic structure of flavonoids
1 合成机理
在生物遗传学上，芹菜素是植物的次生代谢产物，是苯丙烷途径的产物，可以由苯丙氨酸和酪氨酸两种莽草酸衍生物前体获得，如图2所示。在苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）催化下，苯丙氨酸直接通过非氧化脱氨作用形成肉桂酸，然后在肉桂酸-4-羟化酶（cinnamic acid-4-hydroxylase，C4H）的催化下，在C4处氧化，转化为香豆酸。而酪氨酸直接通过脱氨作用形成香豆酸。香豆酸通过4-香豆酸-辅酶A连接酶（4-coumaric acid-coenzyme A ligas，4CL）催化转变为对香豆酰辅酶A。将对香豆酰辅酶A与3个丙二酰辅酶A残基缩合，然后通过查尔酮合成酶（chalcone synthase，CHS）进行芳构化形成查尔酮，其通过查尔酮异构酶（chalcone isomerase，CHI）进一步异构化形成柚皮素。最后，在黄酮合成酶（flavonoid synthase，FSⅠ/FSⅡ）作用下，柚皮素被氧化成芹菜素[6-7]。
图2 芹菜素生物合成途径
Fig.2 Biosynthesis pathway of apigenin
2 芹菜素的制备
2.1 芹菜素的提取
近年来芹菜素主要从芹菜、海州香薷、菊科植物和豆科植物中提取，芹菜叶中含量最高，约20 mg/g～30 mg/g。提取芹菜素的方法一般为有机溶剂提取法、超声微波辅助提取法、酶提取法、酸提取法、亚临界水提法，其中有机溶剂提取法最常用。
2.1.1 溶剂提取法
在芹菜素的提取中，影响芹菜素的提取效果的因素有提取溶剂的种类、浓度、溶液酸碱度和提取时间等。提取溶剂有甲醇、乙醇、离子液体、苯和氯仿等，但由于溶剂大都有较大毒性和一定的腐蚀性，所以最常用的还是乙醇。
黄志强等[8]以水芹为原料通过4个单因素试验确定正交因素和范围，然后进行L9（34）正交试验，得出了最佳提取条件，乙醇的含水量为10%，水浴温度80℃，水浴时间 4 h，固液比 1∶35（g/mL）。Han等[9]选取了4种离子流体和70%的乙醇水溶液提取芹菜中的芹菜素，与70%的乙醇水溶液相比，1.0 mol/L的1-丁基-3-甲基咪唑甲磺酸水溶液作为萃取溶剂得到的芹菜素含量提高了一倍多。然后通过4个单因素确定最佳提取工艺，超声功率200 W，pH 1.0，固液比1∶10（g/mL），超声时间90 min。用乙醇提取的芹菜素耗时长、能耗大、提取率不高、易含杂质、成本较大。但乙醇能溶解许多有机物，提取成分比较完全。
2.1.2 酸提取法
酸水解法，方法简单，成本低，且充分利用芹菜素在热水中溶解度低的特性获得比较纯的芹菜素粗提物。刘本国等[10]通过向亮叶杨桐叶的水提液中加入一定量的硫酸，在电炉上加热酸解，获得大量沉淀物，然后过滤干燥，加入适量乙醇重结晶获得芹菜素的粗提物，用高效液相测得的粗提物的芹菜素含量为64.80%。
2.1.3 酶提法
酶解辅助提取法通过使用酶制剂，可以使细胞壁成分水解和降解。同时，可以破坏氢键相互作用，然后可以释放更多的游离黄酮化合物。这种方法提取率高、操作简单。Zhang等[11]研究了用酶预处理和负压空化提取法从木豆根中提取染料木黄酮和芹菜素。通过单因素试验优化了负压空化提取法过程中涉及的重要参数，然后通过中心复合设计研究关键参数得到提取条件。在最佳条件下，与标准负压空化提取法相比，染料木黄酮和芹菜素的产量分别为0.628 mg/g和0.359 mg/g，分别增加了44.70%和53.05%。周国梁等[12]用含0.5%纤维素酶、0.3%木瓜蛋白酶和0.3%果胶酶的复合酶提取芹菜素，通过响应面优化各个单因素，得出凤尾草中芹菜素提取率最大值为399.63 μg/g。
2.1.4 超声微波辅助提取
超声和微波都能增加溶剂的渗透性，溶剂与物料的接触面积加大；还能通过超声空化产生的强剪切力和超声引起胞内压力增加来破坏萃取细胞的细胞壁，很容易使细胞释放内容物质，显著提高和改善提取效果。刘全德等[13]研究超声波－微波协同萃取芹菜中芹菜素的含量，通过单因素和正交试验探讨最佳的提取工艺：乙醇含水量20%，微波处理功率600 W，固液比1 ∶30（g/mL），微波处理时间 240 s，芹菜素提取率为14.156 μg/g。
2.1.5 亚临界水提法
亚临界水法用于提取中等极性和非极性黄酮类化合物，是一种新兴提取方法。Cvetanovi
等[14]用亚临界水从洋甘菊中提取芹菜素，并确定了芹菜素最大产率的最佳操作参数；物料比1∶30（g/mL）；搅拌速率3 Hz；压力45 bar；温度115℃；时间30 min。在提取过程中用水作为溶剂，是一种环保、无毒、高效的方法。
2.2 芹菜素含量测定
芹菜素存在于许多草药、水果和蔬菜中。不同的地区、种类和植物部位，芹菜素的含量都有所不同，测量芹菜素的方法有薄层色谱法、紫外分光光度法、高效液相色谱法等，常用的方法是高效液相色谱法。近些年测得不同样品中的芹菜素含量如表1，可见芹菜叶中的芹菜素含量最高。
表1 不同样品中的芹菜素含量
Table 1 Apigenin content of different samples
序号测量样品含量/（mg/g）参考文献1菠菜 2.120 [15]2 荔枝草 11.162 [16]3滁菊 16.400 [17]4 荆芥穗 0.589 [18]5 飞机草 3.165 [19]6 秋鼠曲草 1.289 [20]
续表1 不同样品中的芹菜素含量
Continue table 1 Apigenin content of different samples
序号测量样品含量/（mg/g）参考文献7 北刘寄奴 0.680 [21]8 玉米须 0.8700 [22]9 芹菜叶 20.675 [23]10 山芹叶柄 2.611 [24]11 山芹叶 28.861 [24]12 西芹叶柄 3.018 [24]13 西芹叶 28.529 [24]
3 芹菜素的递送系统
目前存在的许多治疗药物分子（核酸、蛋白质、肽、抗癌药物等）都具有生物利用度较低，溶解度低，清除快速，毒性高等缺点。芹菜素也是因为这些原因从而被限制推广和应用。因此，市场存在开发递送方法和药物递送载体的巨大需求。药物递送系统研究药物的设计、生物利用度、药物递送的控制和持续释放，并且它还能够维持药物完整转运至特定部位，同时不损坏其他组织。主要目标是达到最佳治疗效果，减少剂量，使用合适的剂量和给药方式，减少副作用，提高药物或药物分子的溶解度和生物利用度。
3.1 芹菜素与磷脂的复合物
磷脂是一种由细胞膜组成的重要物质，同时含有疏水性脂肪酸酯和亲水性磷酸酯基。它可以在一定条件下与具有特定结构的化合物反应形成络合物，提高生物利用度。制备过程简单，成本低，是一种改善微溶和吸收不良药物生物利用度的新方法。Brad等[25]将100 mg芹菜素和200 mg大豆卵磷脂溶解在50 mL四氢呋喃中，并将混合物在25℃下磁力搅拌3 h。然后，通过真空浓缩除去溶剂，得到两种物质的复合物。通过溶剂法制备的复合物，提高了生物利用度，增强芹菜素的工业应用。Munyendo等[26]采用薄膜水合法制备了D-α-琥珀酸生育酚聚乙二醇酯修饰的芹菜素磷脂复合物。实现87.35%药物包封和12.60%药物负载，显示球形形态，粒径（137.1±3.4）nm和表面电荷-12.94 mV。与游离药物相比，增加了芹菜素2.4倍的肠道吸收。
3.2 芹菜素与环糊精包合物
环糊精是外部亲水性和内部疏水性化合物，与各种亲脂性药物形成复合物，改变它们的溶解性，稳定性，挥发性和风味。Huang等[27]以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，二氧化碳为反溶剂，采用超临界反溶剂法制备芹菜素和羟丙基-β-环糊精包合物。通过试验确定芹菜素和羟丙基-β-环糊精的摩尔比1∶1。通过单因素试验确定最佳条件，沉淀压力22.5 MPa，沉淀温度50℃和芹菜素浓度20 mg/mL。在最佳条件下，芹菜素和羟丙基-β-环糊精包合物的负载效率（13.97±0.17）%，包封率（93.22±1.17）%，平均粒径（392.13±7.56）nm。
3.3 芹菜素纳米囊
纳米囊具有无毒、可生物降解和非免疫原性等特性，非常适合用作水不溶性药物载体，以改善水中的溶解度和分散性。Ding等[28]研究采用相转化法制备载有芹菜素的脂质纳米胶囊，采用单纯晶格设计试验，以载药量和包封率为指标优化配方。最佳制剂的载药量和包封率分别为（1.26±0.05）%和（95.86±0.38）%，芹菜素纳米胶囊的形状为球形，具有良好的分散性，平均粒径46.1 nm，zeta电位-28.18 mV。
3.4 芹菜素胶束
胶束通常由两亲性嵌段共聚物组成。当嵌段共聚物在水中自组装时，疏水部分可以面对面形成疏水核，而在外部交联的亲水链形成壳[29]。因此，疏水性药物可以容易地被包封在聚合物胶束的疏水性核中。Zhai等[30]通过薄膜分散方法制备了由PluronicP123、SolutolHS15和芹菜素组成的聚合物胶束，并且配方用中心复合设计优化。所得胶束在透射电子显微镜下呈球形，平均直径16.9 nm，包封率96.36%，载药量1.32%。体外药物释放研究表明，近36%的芹菜素在36 h内从胶束中释放出来，表现出持续释放特性。细胞毒性试验表明，芹菜素胶束的细胞毒性对HepG2和MCF-7癌细胞体外抑制率显著高于游离药物。因为小胶束可以通过增强的渗透性和保留时间，使药物更好发挥作用。
4 医药功能
4.1 抗肿瘤特性
癌症是最严重的危及生命的疾病之一，影响所有年龄段的人，并被认为是导致全世界死亡率和发病率高的主要原因之一。癌细胞的特征在于突变和遗传不稳定性，从而导致细胞周期调节受损，不受控制的增殖和抗细胞凋亡[31]。芹菜素是一种天然黄酮类化合物，存在于天然植物饮食中。过去几年大量研究表明，这种特殊的天然化合物具有潜在的抗癌特性。由于极低毒性和对癌细胞的显著影响，引起抗癌领域的极大关注。
4.1.1 卵巢癌
分化抑制剂（inhibitor of differentiation 1，Id1）能够与碱性蛋白bHLH结合，抑制DNA与碱性蛋白bHLH结合，影响了基因的表达和细胞分化的能力，促进肿瘤新血管生成，促进肿瘤发生[32]。在卵巢癌中发现Id1升高，其水平与卵巢肿瘤的恶性潜能相关。因此，Id1是卵巢癌治疗的潜在靶标。Li等[33]证明芹菜素通过激活转录因子3抑制Id1的表达，减少了人卵巢癌A2780细胞的增殖和肿瘤发生的可能性。
4.1.2 肺癌
Akt的激活在上皮间质转化（EMT）中起着至关重要的作用，而EMT是引发和促进肿瘤转移的最重要机制之一。芹菜素是一种能强力抑制Akt作用的物质。Chang等[34]用不同状态表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞，采用活体原位生物发光异种移植模型，测定芹菜素的抗肿瘤活性。结果表明，通过抑制Snail/Slug介导上皮间质转化，证明芹菜素能抑制具有不同状态EGFR的NSCLC细胞的迁移、侵袭和集落形成。机理研究表明，芹菜素通过下调CD26/DPPIV，可调节Akt和Snail/Slug信号传导之间的相互作用，从而抑制具有多种EGFR状态的肺癌转移。
4.1.3 胃癌
芹菜素可以影响肿瘤细胞的细胞信号转导，基因表达水平以及代谢、增殖、侵袭和分化。Chen等[35]用不同浓度的芹菜素培养胃癌细胞（HGC-27、SGC-7901）和正常胃上皮细胞（GES1）。探讨了凋亡细胞的形态变化，细胞周期的变化，胃癌细胞的凋亡率；在JC-1染色后分析线粒体膜电位变化；通过实时PCR分析芹菜素与Bcl-2和Caspase-3表达的关系。发现芹菜素能降低细胞内抗凋亡蛋白Bcl-2水平，增强促凋亡蛋白Bax水平，导致线粒体膜电位降低和Caspase-3活化，然后导致细胞凋亡率增加。
4.1.4 其他
芹菜素还对肝癌、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、成神经细胞瘤、甲状腺癌等不同的肿瘤细胞均有抑制作用[36-38]。
4.2 抗炎特性
炎症的病发与巨噬细胞分泌的炎症介质（TNF-α、IL-6、NO等）有关，而炎症介质的释放又与iNOS和COX-2催化有关[39]。Patil等[40]研究了芹菜素对人肺A549细胞中脂多糖诱导促炎细胞因子和AP-1的抗炎作用机制。通过分析促炎细胞因子（iNOS、COX-2和AP-1）的表达，确定芹菜素能显著抑制促炎细胞因子和AP-1蛋白的表达，包括一氧化氮的产生。最终证实了芹菜素的抗炎作用。
4.3 抗氧化特性
天然黄酮具有抗自由基和抑制体内氧化酶活性的特点[41]。芹菜素能够与铁离子和铜离子鳌合，还原金属离子，清除自由基，还能抑制DNA和低密度脂蛋白损伤和脂质过氧化作用[42]。黄斌等[43]用芹菜素给高脂雄性大鼠灌胃40 mg（/kg·d），连续12周，发现芹菜素可明显改善其肾脏内氧化。Raš
kovi
等[3]通过测定肝匀浆中的生化参数，组织学评估和氧化状态，研究芹菜素对扑热息痛引起的大鼠肝毒性的影响。芹菜素可以防止对乙酰氨基酚诱导的丙二醛水平升高。与对照组相比，在含毒性剂量的对乙酰氨基酚的肝匀浆中，过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶的活性显著增加。结果表明，芹菜素抑制脂质过氧化水平，并显著增强了对乙酰氨基酚诱导的大鼠肝毒性的酶抗氧化防御。
4.4 舒张血管和抑制动脉硬化
隋海霞等[44]研究发现芹菜素具有显著的舒张血管作用，其机制涉及到NO介导的信号传导途径，与细胞外的钙内流受抑、受体操纵性钙通道、钾通道激活和抑制电压依赖性钙通道有关。陈宁[45]通过给大鼠建模、灌胃12周、测定各种相关指标，发现芹菜素具有抑制动脉粥样硬化损伤的作用。
4.5 其他
除上述的一些功能外，过去几十年也有对芹菜素其他医药功能的研究报道，降血糖、降血脂、抗病毒、镇静、保护神经元细胞、对骨质疏松的治疗、提高自身免疫、调节酶活性和抑制血小板聚集的作用[1，6]。
5 结论与展望
目前对芹菜素提取的方法通常耗时、耗力或使用大量有机溶剂，而且提取的溶剂单一，一般是乙醇。将来需要开发环保、无毒、安全、可生物降解且成本低的提取溶剂。因为芹菜素生物利用率低，为了改善这一问题，已经研究有许多新的剂型，但依然存在许多问题需要解决，如制备步骤繁琐、生产成本较高、不适合工业化生产等。未来的芹菜素制剂要求具有高载药量和包封率、稳定性、缓释效果、降低不良反应的可能性、易被人体吸收的特点。
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