多烯酸软胶囊配方的安全性与降血脂功效

随着人们生活方式和饮食结构变化，高血脂症（hyperlipidemia）已逐渐成为突出的公共卫生问题。该疾病以血浆中总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高为主要特征，是引发动脉粥样硬化、心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）以及脑血管事件发生的重要危险因素。全球数据显示，2021年因心血管疾病导致死亡的人数约2 050万人，占全球总死亡人数的三分之一[1]。我国18 岁及以上人群血脂异常患病率为40.4%，超过1.6亿成年人受影响[2]，每年因心脑血管疾病死亡达410万人，并呈现增长和年轻化趋势[3]。在此背景下，开发安全、有效、具有长期调脂潜力的功能性产品，不仅是缓解公共卫生压力的重要手段，也是改善国民健康水平的现实需求。

目前关于血脂调控的研究主要围绕药物干预与营养补充展开。药物干预方面，他汀类降脂药物虽能有效降低TC和LDL-C水平，但其长期使用常伴随肝酶升高、肌肉损伤等安全性问题，限制其在亚健康人群中的应用[4]。其中代表性药物阿托伐他汀（atorvastatin）通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶显著降低LDL-C，但可能引发肌痛及肝功能异常，长期依从性受到影响。相比之下，营养补充更强调安全性，其中ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）可通过促进β-氧化、抑制甘油三酯合成等途径改善血脂谱，是适用于长期管理的调脂策略。

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）尤其是ω-3，在降低甘油三酯、改善炎症及心血管功能方面具有明确优势[5-6]。相关研究表明，鱼油中的EPA和DHA可通过抑制HMG-CoA还原酶、促进脂肪酸β-氧化、调控脂蛋白代谢及减少肝脏TG合成等机制[7]，从而显著降低TG和LDL-C水平[8]，并提高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平[9]。多项临床实验证实，补充富含ω-3的PUFA可有效改善高甘油三酯血症患者的脂质谱，同时摄入量与TG水平呈近线性负相关[10]，并具备剂量依赖性的降脂效应[11]。另有证据显示，补充富含ω-3的PUFA在正常及边缘性高脂血症人群中亦能显著降低TG水平[12]，支持其作为预防性膳食补充剂的应用。流行病学研究发现，格陵兰爱斯基摩人因长期摄入富含EPA和DHA的海洋鱼类脂肪，心血管疾病发生率明显更低。

虽然鱼油类补充剂种类在不断丰富，但现有产品仍在稳定性、生物利用度、剂量设计及安全性、评估等方面存在不足。一些研究指出超高剂量EPA可能增加出血风险，但总体而言PUFA具有良好的安全性[13]，并在心血管保护方面展现潜力[14]，不同的制剂和研究设计差异可能导致结论不一致[15]。因此，开发一款兼具安全性、稳定性与明确调脂功效的PUFA软胶囊具有重要意义。基于上述研究背景，本研究通过优化配方并以维生素E增强配方稳定性，开发了一款含PUFA的软胶囊，并采用动物模型系统评估其安全性与辅助降血脂作用，以期为功能性食品的开发提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

鱼油（PUFA含量为70% ，每100 g含EPA 49.7 g和DHA 17.5 g）、维生素E（纯度≥98%）、明胶（药用级）、甘油（纯度≥99%）、纯化水：芜湖诺康生物科技有限公司；食用植物油（食品级）：益海嘉里金龙鱼粮油食品股份有限公司；95%乙醇（食品级）、二甲基亚砜（分析纯）、环磷酰胺（分析纯）：国药集团化学试剂有限公司；TC试剂盒、TG试剂盒：上海复星长征医学科学有限公司；HDL-C试剂盒：宁波美康生物科技有限公司。

无特定病原体（specific pathogen free，SPF）级昆明种小鼠（4周龄，初始体质量18～20 g）、SPF级SD大鼠（初始体质量180～200 g，雌雄各半）：扬州大学比较医学中心。

1.2 仪器与设备

RJWJ-Ⅱ软胶囊压丸机：上海延安制药厂机械分厂；ZK-500真空脱泡机：温州科信轻工机械有限公司；KRHJG-1200水浴式化胶罐、KRQXJ-1000软胶囊清洗机：温州科瑞机械有限公司；AU400生化仪、BX53光学显微镜：日本Olympus公司。

1.3 多烯酸软胶囊的制备

多烯酸软胶囊采用标准软胶囊生产工艺制备，符合良好生产规范（good manufacturing practice，GMP）要求。整个过程从配料至内包装均在10万级洁净区进行，外包装则在一般生产区完成。工艺验证步骤如下。

1）配料与混料：称取含70% PUFA的鱼油（600 g/1 000粒）、维生素E（60 g，添加量为1%）、甘油（95.76 g）、明胶（252 g，添加量为30%）和纯化水（252 g）。鱼油经100 目筛过滤备用。将甘油与纯化水加热至60 ℃，加入明胶搅拌升温至80 ℃，维持2～3 h直至均匀。随后抽真空脱泡（-0.08～-0.06 MPa），过滤后于60 ℃保温静置1 h。

2）压丸：将内容物与胶液置入软胶囊压丸机，压制成0.6 g/粒的胶囊。控制温度18～22 ℃、相对湿度40%、胶皮厚度（0.70±0.02）mm，装量差异控制在±5%以内。

3）定型与干燥：压丸后置转笼定型4 h（温度18～26 ℃、湿度45%～65%），继而平摊干燥18～24 h（温度＜25 ℃、湿度＜40%），胶皮水分控制在8%～10%。

4）洗丸与拣丸：干燥后用95%乙醇洗丸5～10 min，晾干30 min。经灯检剔除不合格品（如油泡或粘连），并检验感官指标、粒重和崩解时限。

5）包装：内包装为聚乙烯塑料瓶，每瓶60粒；外包装为4瓶/盒，20盒/件。检验合格后入库。

1.4 安全评估方法

急性口服毒性实验：选用体质量18～22 g的昆明种小鼠60只（雌雄各半），以样品原液单次经口灌胃，灌胃体积0.2 mL/10 g（密度约0.89 g/mL，等效剂量17.8 g/kg），灌胃前禁食16 h。灌胃后连续观察14 d，记录毒性症状和死亡情况。未见不良反应或死亡，最大耐受剂量＞17.8 g/kg，按指南归类为无毒[2]。

1.5 艾姆氏（Ames）实验

采用4株氨基酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100和TA102进行Ames试验，采用多氯联苯（polychlorinated biphenyls，PCB）诱导的大鼠肝微粒体酶（S-9）作为体外代谢活化系统，分别设置加S-9和不加S-9两种试验条件。受试样品以二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）配制，设5 个剂量组：5 000、1 000、200、40、8 μg/皿，同时设置自发回变对照组、溶剂对照组及阳性突变剂对照。阳性突变剂对照物及剂量分别为TA97+S9、TA98+S9、TA100+S9采用2-氨基芴（2-aminofluorene，2-AF）10.0 μg/皿，TA97-S9、TA98-S9采用9-芴酮0.2 μg/皿，TA100-S9采用叠氮化钠（sodium azide，NaN3）1.5 μg/皿，TA102+S9采用1，8-二羟蒽醌50.0 μg/皿，TA102-S9采用丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）0.5 μg/皿。采用平板掺入法培养，37 ℃培养48 h后计数回复突变菌落数，当回复突变菌落数超过相应自发回变对照组的2倍且呈剂量-反应关系时判定为致突变阳性。

1.6 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验

采用昆明种小鼠（25～30 g，雌雄各半）进行小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验，分为5组，每组10只。实验组分别给予10.0、5.0 g/kg和2.5 g/kg剂量的样品灌胃，环磷酰胺（40 mg/kg）为阳性对照组，食用植物油为阴性对照组。给药后6 h处死小鼠，取骨髓制片进行Giemsa染色，在光学显微镜下计数1 000 个嗜多染红细胞（polychromatic erythrocyte，PCE），微核发生率以含微核的PCE千分率计，计数200 个嗜多染红细胞，计算嗜多染红细胞与成熟红细胞的比值（polychromatic erythrocyte to normochromatic erythrocyte ratio，PCE/NCE）。微核率计算公式如下。

式中：R为微核率，%；n为含微核的PCE数；N为观察PCE总数。

1.7 小鼠精子畸形实验

使用体质量为25～35 g的雄性昆明种小鼠，随机分为5组，每组5只。实验组分别给与10.0、5.0 g/kg和2.5 g/kg的小鼠样品灌胃，环磷酰胺（40 mg/kg）为阳性对照组，食用植物油为阴性对照组。每天灌胃1次，连续5 d，末次灌胃后的第30天处死小鼠，取副睾做精子涂片，采用伊红染色后计数1 000 个结构完整的精子，精子畸形率计算公式如下。

式中：P为精子畸形率，%；m为畸形精子数；M为观察精子总数。

1.8 功效评估方法

动物模型：共使用大鼠80只（雌雄各半），随机分组用于生化指标检测及组织学观察。大鼠以基础饲料适应1周后，结束时禁食16 h，眼眶采血，使用生化仪测定血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）活性、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）活性、总蛋白（total protein，TP）含量、白蛋白（albumin，ALB）含量、TC水平、TG水平、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平、肌酐（creatinine，CR）水平及血糖（glucose，GLU）水平。根据TC水平兼顾TG随机分为4组（动物随机分为高脂对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组）。各组均喂以高脂饲料，高脂对照组灌胃等体积食用植物油，低、中、高剂量组分别按0.5、1.0、3.0 g/kg体质量（body weight，bw）的剂量灌胃样品内容物，分别相当于人体推荐摄入量的5 倍、10倍和30倍。样品分别按10.0、20.0、60.0 g加食用植物油配制至100 mL后使用。每日1次，灌胃体积0.5 mL/100 g，连续30 d。每周称重1次，结束时禁食16 h，眼眶采血测定TC、TG和HDL-C水平。本功效评估实验采用高脂饲料喂养建立高脂血症大鼠模型，与同期进行的普通饲料喂养安全性实验为两批独立动物实验。由于饲料条件不同（高脂饲料与普通饲料），因此血脂相关数据不进行直接比较。

1.9 数据统计与分析

数据以平均值±标准差表示。使用SPSS 27.0进行单因素方差分析和Dunnett事后检验，P＜0.05视为差异显著。

2 结果与分析

2.1 工艺验证

为进行中试工艺验证，物料量分别按配方量的40 倍、20倍和10倍进行放大。PUFA软胶囊囊材配方如表1所示。

从表1中可以看出，三批次成品率均超过95%，表明该生产工艺适用于PUFA软胶囊的生产。结果显示，通过加入具有抗氧化作用的维生素E，可在一定程度上保护多烯酸中的不饱和脂肪酸，有助于提高胶囊的稳定性并减少生产过程中的损耗，从而保证产品质量的一致性[16]。市售鱼油制剂在不同品牌和批次间的氧化水平差异较大，已有研究证实多款市售鱼油产品存在显著的脂质氧化波动，因此规范化的抗氧化策略尤为重要[17]。与一些市售鱼油产品相比，本产品的成品率更高、批次差异较小且稳定性较好。

2.2 安全评估

小鼠急性经口毒性实验结果如表2所示。

由表2可以看出，小鼠体质量随时间的延长呈增长趋势，雌雄小鼠变化趋势基本一致，表明样品对不同性别动物的体质量增长无明显影响。受试小鼠在一次性灌胃17.8 g/kg bw的最大实验剂量后，14 d观察期内均未出现精神萎靡、活动减少、抽搐、呼吸异常等毒性反应，且未见死亡。对小鼠主要脏器进行解剖观察（包括心、肺、肝、脾、肾、胃、肠等），未发现肿大、出血、坏死及结构改变等肉眼可见病理损伤。上述结果表明，受试样品在17.8 g/kg bw剂量下未对小鼠产生明显急性毒性效应。依据《保健食品理化及卫生指标检验与评价技术指导原则》（2020年版）分级标准，最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）大于17.8 g/kg bw可判定为“无毒级”[18]。该判定亦与经济合作与发展组织（Organisation for Economic Co-operation and Development，OECD）《急性经口毒性实验指南》中关于的描述相一致[19]。因此，本品在急性经口暴露条件下表现出良好的安全性。

2.3 鼠伤寒沙门氏菌回复突变菌落数及致突变性

Ames实验结果见表3。

由表3可知，在各菌株及±S-9条件下，阳性突变剂对照组回变菌落数均显著高于自发回变对照组，表明试验体系具有良好的敏感性和可靠性；溶剂对照组与自发回变对照组结果接近。在所有菌株及两种代谢条件下，受试样品各剂量组的回变菌落数均未超过对应自发回变对照组的2倍，且未呈剂量依赖性增加趋势。上述结果符合Maron等[20]提出的“回变菌落数不超过对照2倍且无剂量依赖性即可判定为阴性”的判定标准。此外，Gilbert等[21]基于美国国家毒理项目（National Toxicology Program，NTP）数据库的分析表明，Ames试验具有良好的重复性和可靠性，进一步支持了本研究结果的科学性。

2.4 骨髓嗜多染红细胞微核率及毒性

小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验结果见表4。

如表4所示，受试样品在低、中、高3 个剂量组的雄性和雌性小鼠中，其嗜多染红细胞微核率均与阴性对照组相比无明显差异。各剂量组微核率波动均处于正常生理范围内，且不同性别间趋势一致，说明样品在实验剂量下未引起小鼠骨髓细胞的染色体断裂或损伤，也未诱导微核形成。与此同时，阳性对照组（环磷酰胺）能够极显著提高微核率（P＜0.01）。上述结果表明，在本实验条件下，受试样品在各剂量范围内未诱导小鼠骨髓细胞产生微核，表明其对体内遗传物质无明显损伤作用。该结论与先前对类似的基因毒性评估一致，其中高剂量组（10 g/kg bw）微核率同样无明显升高[22]。

2.5 小鼠精子畸形率及类型分布

小鼠精子畸形实验结果见表5。

如表5所示，各剂量组精子畸形率均低于5%，畸形类型比例与阴性对照组相近，处于正常生理范围内，说明样品在实验剂量下未对雄性生殖系统造成不良影响。相比之下，阳性对照组（环磷酰胺）极显著提高了精子畸形率（P＜0.01）。上述结果表明，样品未诱导精子结构异常或生殖细胞遗传损伤。该结论与先前关于姜黄素对环磷酰胺诱导的雄性小鼠生殖毒性保护作用的研究结果相吻合，进一步支持了天然化合物在雄性生殖毒性评估中的安全性[23]。

2.6 样品对大鼠生化指标的影响

样品30 d喂养实验生化检验结果如表6所示。

由表6可知，各剂量组的大鼠血清总蛋白含量、白蛋白含量、谷丙转氨酶活性、谷草转氨酶活性以及肾功能指标，尿素氮水平和肌酐水平与高脂对照组相比无明显差异。上述指标均处于正常参考范围内，未出现肝功能损伤、蛋白代谢异常或肾功能受损等不良反应，说明在实验剂量范围内，样品对大鼠的肝脏、肾脏及整体代谢功能均无明显影响。结合各剂量组体质量及摄食量数据可见，样品长期摄入未对机体代谢稳态造成干扰。

在大体解剖和组织学分析方面，本研究对高剂量组及对照组的脏器组织切片进一步观察亦未发现细胞排列紊乱、炎性浸润、水肿或坏死等病理改变。所有结果均指向该软胶囊样品在长期摄入情况下对大鼠脏器无明显毒性作用，这与Nguyen等[24]对Silymax复合胶囊进行的亚慢性毒性评价中“无显著生化及组织学异常”的结果相吻合。以上生化检测、解剖及组织学评价结果，可确认本产品在实验剂量范围内具有良好的长期安全性，为其开发为功能性食品提供了可靠的毒理学依据。

2.7 功效评估

高脂饲料喂养下，实验前后各组大鼠血清TC、TG、HDL-C水平见表7～表9。

由表7～表9可知，高脂饲料喂养实验后高脂对照组TC和TG水平均高于实验前基线水平，提示高脂模型构建有效。与高脂对照组相比，实验后中剂量组和高剂量组大鼠血清TC水平显著降低（P＜0.05），降幅分别达到16.44%和18.49%。实验后中、高剂量组显著低于高脂对照组（P＜0.05），低剂量组呈下降趋势但差异不显著（P＞0.05）。实验后各剂量组的HDL-C水平与高脂对照组相比均无显著差异（P＞0.05）。上述结果表明，该软胶囊对高脂饮食诱导的胆固醇代谢紊乱具有明确改善作用。降脂效果主要与软胶囊中EPA、DHA等多不饱和脂肪酸的综合生理作用有关。EPA和DHA能够抑制肝脏脂质合成相关酶类（如HMG-CoA还原酶），减少胆固醇生成；促进脂肪酸β-氧化，降低肝脏甘油三酯合成负荷；同时，它们还能增强脂蛋白脂肪酶活性，加速血浆中极低密度脂蛋白甘油三酯（very low-density lipoprotein triglycerides，VLDL-TG）的水解和清除，从而使TC和TG水平明显下降。PUFA具有改善炎症状态和细胞膜流动性的作用，也有助于改善高脂诱导的代谢应激环境。Liu等[25]在小鼠高脂饮食模型中亦观察到类似结果，较高比例的ω-3/ω-6 PUFA可通过靶向调控mTORC1信号通路，显著降低血清TG水平，改善脂质谱并缓解代谢综合征表型。

3 结论

本研究以PUFA为主要活性成分，构建含鱼油的软胶囊制剂，并对其安全性及辅助降血脂功效进行系统评价。急性经口毒性实验、30 d喂养实验及遗传毒性实验结果表明，样品MTD＞17.8 g/kg bw，未见明显毒性反应，生长、生化指标及组织学结构均正常，且各项遗传毒性试验均为阴性，显示其具有良好的安全性。在功效方面，高脂模型大鼠经干预后，中、高剂量组血清TC水平均显著降低（P＜0.05），降幅最高，达18.49%；中、高剂量组TG水平也显著降低（P＜0.05）；HDL-C水平差异不显著（P＞0.05），其作用可能与EPA和DHA促进脂肪酸β-氧化、抑制VLDL-TG合成及调节脂蛋白代谢有关。综合安全性与功能性评价结果，PUFA软胶囊兼具安全性与有效性，为血脂管理及功能食品开发提供了有价值的实验依据，并支持其在预防医学中的应用前景。

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Safety Evaluation and Lipid-Lowering Effects of a Polyunsaturated Fatty Acid Soft Capsule Formulation

ZHANG Guowei1，XU Zhen2，ZHUO Yin2，PENG Wenping2，DU Hongzhen1 *，WANG Shunmin1 *

（1. School of Biological and Food Engineering，Anhui Polytechnic University，Wuhu 241000，Anhui，China；2. Wuhu Nuokang Biotechnology Co.，Ltd.，Wuhu 241000，Anhui，China）

Abstract：A fish oil soft capsule formulation containing polyunsaturated fatty acids （PUFA） as the primary active components was developed，and its safety and lipid-lowering effects were evaluated using animal models.Genotoxicity assays，including the Ames test，mouse bone marrow micronucleus test，and mouse sperm abnormality test，showed negative results. Acute oral toxicity and a 30-day feeding study revealed no obvious toxic effects at the maximum tested dose，indicating good tolerability. In the efficacy evaluation，compared with the high-fat control group, the levels of total cholesterol （TC） and triglyceride （TG） in the medium- and high-dose groups were significantly reduced (P＜0.05). Additionally，no significant difference was observed in highdensity lipoprotein cholesterol （HDL-C） levels （P＞0.05）. These results suggest that the PUFA soft capsule has good safety and exhibits a beneficial lipid-lowering effect.

Key words：polyunsaturated fatty acids；fish oil；safety evaluation；functional food；lipid-lowering effect

DOI：10.12161/j.issn.1005-6521.2026.14.013

基金项目：海洋生物活性成分和药食同源中药材在功能性食品中的应用及功效验证（HX-2025-06-025）

作者简介：张国伟（1999—），男（汉），硕士研究生，研究方向：功能性食品开发。

*通信作者：杜洪振（1991—），男（汉），讲师，博士，研究方向：畜产品加工；王顺民（1975—），男（汉），教授，博士，研究方向：农产品加工。

引文格式：
张国伟，许震，卓茵，等. 多烯酸软胶囊配方的安全性与降血脂功效[J]. 食品研究与开发，2026，47（14）：104-110.
ZHANG Guowei，XU Zhen，ZHUO Yin，et al. Safety Evaluation and Lipid-Lowering Effects of a Polyunsaturated Fatty Acid Soft Capsule Formulation[J]. Food Research and Development，2026，47（14）：104-110.

加工编辑：李文欣

收稿日期：2025-12-17