山药（Dioscorea opposita Thunb.）是薯蓣科薯蓣属植物的干燥根茎[1]，作为药食两用食材在我国有两千余年种植历史，因其营养功能特性与食品应用价值受到日益关注。山药最早记载于《神农本草经》中[2]，具有益气养阴、补脾健胃、生津益肺、补肾涩精等多种功效[3]。现代化学研究表明山药中含有多糖、多酚、黄酮、皂苷等多种活性成分[4]，现代药理学研究表明其具有抗肿瘤、抗炎、降血压、降血脂和免疫调节等生物作用[5]。
高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是体内嘌呤代谢紊乱和尿酸（uric acid，UA）代谢障碍所致的血中UA浓度过高的代谢性疾病[6]，与日常饮食密切相关。随着社会经济的发展，HUA发病率逐年上升，2020年我国流行病学研究显示HUA的总体患病率为15%[7]。目前，西药如非布司他、别嘌醇等治疗效果显著[8-9]，但副作用较多，越来越多研究证明中医药可有效降低UA含量[10-11]，且具有毒副作用小的特点。因此，开展中医药治疗HUA的作用及机制研究具有重要意义。
为探究山药提取物（Dioscorea opposita Thunb. extract，DOT）是否具有缓解尿酸钠（monosodium urate，MSU）导致的高尿酸血症作用，本文利用高尿酸血症体内外模型，首先确认了药食两用食材—山药的醇提物缓解HUA功效，利用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）数据库筛选山药活性化合物，并通过网络药理学、分子对接以及细胞生物学技术手段探究山药提取物发挥缓解HUA作用的可能靶点通路，以期揭示山药提取物缓解高尿酸血症的分子机制，为其作为功能性食品或辅助治疗制剂的开发提供科学依据。
1 材料与方法
1.1 材料、试剂与实验动物
山药药材（批号：250102）：苏州高新区人民医院；无水乙醇（分析级）：天津市鑫铂特化工有限公司；苯溴马隆、秋水仙碱（colchicine，Col）、噻唑蓝（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT，纯度≥99%）、多聚甲醛、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，DMSO，纯度≥99%）：北京索莱宝科技有限公司；DMEM 高糖培养基、胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）：美国 Gibco 公司；丙二醛检测试剂盒、谷胱甘肽检测试剂盒、肌酐检测试剂盒、尿素氮检测试剂盒、尿酸检测试剂盒：南京建成生物工程研究所有限公司；酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒：白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量测定试剂盒、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）含量测定试剂盒、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis-factor-α，TNF-α）试剂盒：江苏宝莱生物有限公司；普通饲料、25%高酵母饲料[产品批号：SYHF60（酵母膏与普通饲料按质量比1∶3混匀后重新压制）]：书玉实验动物饲料垫料公司。
健康雄性（57BL/6）小鼠40只[6～8周龄，体质量18～20 g，生产许可证编号：SCXK（豫）2020-0005，动物实验论理号：2025-02-052]：河南斯克贝斯生物科技股份有限公司。
1.2 仪器与设备
FA2104N 电子天平：上海精密科学仪器有限公司；DZKWS4 水浴锅：北京永光明医疗仪器有限公司；H/T16MM 台式高速离心机：湖南赫西仪器装备有限公司；KQ2200超声波清洗机：昆山市超声仪器有限公司；Imark酶标仪：美国BIORAD公司；KDC2046冷冻离心机：科大创新股份有限公司中佳分公司；BX53光学显微镜：日本Olympus公司；V-100 旋转蒸发仪：瑞士Büchi公司；FUSION FX7 化学发光成像仪：法国 VIL-BER BIO IMAGING公司；DHP-9162 CO2恒温培养箱：上海一恒科学仪器有限公司；DS-3D100 微孔振荡器：武汉赛维尔生物科技有限公司。
1.3 方法
1.3.1 山药提取物的制备
取山药药材干燥品，粉碎，过40 目筛，称取粗粉20 g，按料液比1∶12 （g/mL）加入80%乙醇，室温浸泡过夜，抽滤并收集滤液，60 ℃旋转蒸发得山药提取物。
1.3.2 山药网络药理学分析
利用中药系统药理学数据库与分析平台，在线检索山药的成分。根据口服利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和类药性（drug likeness，DL）≥0.18，获取山药的化学成分，通过PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）数据库获得这些化学成分的结构式，并导入Swiss Target Prediction（http：//swisstargetprediction.ch/）数据库，获得药物-成分相关靶点。通过OMIM（https：//www.omim.org/）及GeneCards（https：//www.genecards.org）数据库，以“Acute kidney injury”为关键词，获得疾病相关靶点。通过Excel表获得疾病与药物交叉靶点，并通过Venny 2.1.0可视化。将交叉靶点导入DAVID（https：//david-d.ncifcrf.gov）数据库进行基因本体论（Gene Ontology，GO）功能与京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，并通过Bioinformatics在线网站（http：//www.bioinformatics.com.cn）绘制气泡图。
1.3.3 动物分组与给药
40只6周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为5组，每组8只。参考文献[12-13]的方法设置灌胃剂量，小鼠分为空白组、模型组、阳性药物对照组[20 mg/（kg·d）]、山药提取物低剂量组[100 mg/（kg·d）]、山药提取物高剂量组[300 mg/（kg·d）]。适应性喂养1周后，参考文献[14-15]中的方法，除空白组外，小鼠饲料更换为含有25%酵母的高酵母饲料，同时每日灌胃嘌呤100 mg/（kg·d）构建HUA模型。
1.3.4 细胞培养
人肾近端小管上皮细胞（human renal tubular epithelial cells，HK-2）置于含有10%的胎牛血清高糖培养基中，于37 ℃、5%的CO2恒温培养箱中培养，隔天换液，待细胞密度为70%～80%时传代，取3～6代内对数生长期细胞进行实验。
1.3.5 细胞活力测定
取对数生长期HK-2，1×104细胞/孔接种于96 孔板内，待细胞贴壁后，弃去培养基，设置空白组、阴性对照组、给药组（10、20、40、80、160、320 μg/mL）于培养箱中培养24 h，加入MTT试剂，放入培养箱中继续培养4 h后，吸取MTT上清液，每孔加入DMSO 200 μL，室温条件下将96 孔细胞培养板置微孔振荡器上振荡10 min，待结晶充分溶解时用酶标仪于550 nm处测定各孔的吸光度（OD值），并计算细胞存活率，公式如下。
式中：I表示细胞存活率，%；Mt为给药组吸光度；Mc为阴性对照组吸光度；Mb为空白组吸光度。
1.3.6 炎症因子白细胞介素-1β、转化生长因子-β及肿瘤坏死因子-α含量测定
将HK-2细胞置于96 孔板内MSU刺激造模2 h后，弃去上清液，分别加入不同浓度的山药提取物孵育24 h。根据药物干预浓度不同，共设6 个组别：40、80、160、320、640、1 280 μg/mL，同时设置空白组、模型组和秋水仙碱组。按照肿瘤坏死因子-α试剂盒说明书方法进行检测，确定药物有效浓度后，按炎症因子白细胞介素-1β含量测定试剂盒、转化生长因子-β含量测定试剂盒说明书测定白细胞介素-1β、转化生长因子-β含量。
1.3.7 尿酸（UA）、肌酐（creatinine，CR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量测定
将HK-2细胞置于96 孔板内MSU刺激造模2 h后给予药物干预，共孵育24 h后取细胞上清液，按照尿酸、肌酐、尿素氮、丙二醛、谷胱甘肽检测试剂盒说明书方法进行检测。
1.3.8 活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量测定
HK-2 分组处理后，通过DCFH-DA探针测定细胞内活性氧的含量，将培养板置于光学显微镜下并采集图像。
1.3.9 苏木精-伊红染色（hematoxylin and eosin stain，HE）分析
取小鼠肾脏，用4%的多聚甲醛固定。48 h后石蜡包埋，切片（横切，片厚2 μm），进行HE染色，光学显微镜观察拍照。
1.3.10 分子对接
从蛋白质结构数据库（protein data bank，PDB，https：//www.rcsb.org）中检索关键靶点蛋白核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信息，利用Pub Chem数据库检索并下载主要活性化合物的二维结构图SDF文件。借助Auto Docktools 1.5.6软件，进行化合物和关键靶点蛋白的分子对接。
1.3.11 蛋白质印迹法（western blot，WB）检测细胞中相关蛋白表达
用放射免疫沉淀测定（radio-immunoprecipitation assay，RIPA）裂解液提取细胞蛋白，测定蛋白浓度后进行蛋白变性处理，用10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，转移至聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）膜上。快速封闭液处理15 min后加入用一抗-4 ℃孵育过夜。二抗孵育2 h后，使用化学发光成像仪显影，并通过Image J软件对光密度进行定量分析。
1.4 数据分析
所有的数据均以平均值±标准差表示。两组间比较采用了独立样本t检验；多组间的比较则通过单因素方差分析分析。所有的统计分析均使用GraphPad Prism软件进行。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。
2 结果与分析
2.1 山药提取物对体外高尿酸环境下HK-2功能的影响
DOT对MSU诱导的HK-2活力及形态的影响见图1。
图1 DOT对MSU诱导的HK-2活力及形态的影响
Fig.1 Effects of DOT on the viability and morphology of MSU-induced HK-2
由图1A、图1B可知，不同浓度山药提取物与HK-2共孵育后，HK-2在不同浓度下均无细胞毒性，且随着浓度的升高，表现出促细胞增殖活性。由图1C可知，给予山药提取物共孵育24 h后，细胞形态无破裂，无碎片化且表现出明显增殖能力。同时对比24、48 h细胞活力实验，结果表明山药提取物对HK-2增殖活性呈现出时间依赖性。综上，体外细胞活力检测结果表明山药提取物具有促进HK-2增殖活性，且表现出时间、浓度依赖性。
山药提取物对炎症因子TNF-α、TGF-β以及IL-1β含量的影响如图2所示。
图2 DOT对MSU诱导的HK-2细胞炎症因子表达的影响
Fig.2 Effects of DOT on inflammatory cytokine expression in MSU-induced HK-2
由图2A可知，对比空白组，模型组细胞在给予MSU刺激后炎症因子TNF-α含量高度显著增高（P＜0.001），给予不同浓度山药提取物共孵育后，TNF-α含量显著降低，选取具有显著差异下的低、高浓度（40、80 μg/mL）进行后续实验。由图2B、图2C可知，在不同浓度下山药提取物具有抑制炎症因子、促进抗炎因子释放作用。
山药提取物对HK-2尿素氮、肌酐含量的影响如图3所示。
图3 DOT对MSU诱导的HK-2肌酐及尿素氮含量的影响
Fig.3 Effects of DOT on creatinine and blood urea nitrogen levels in MSU-induced HK-2
由图3可知，与空白组相比，模型组在给予MSU刺激后肌酐、尿素氮含量高度显著升高（P＜0.001），在给予不同浓度山药提取物后，高剂量组肌酐以及尿素氮含量高度显著降低（P＜0.001）。炎症因子检测以及尿酸肌酐含量结果表明，山药提取物具有体外缓解体外高尿酸血症活性。
2.2 山药提取物对高尿酸血症小鼠血清生化指标及肾脏组织形态的影响
不同浓度下山药提取物对高尿酸血症小鼠血清尿酸、肌酐、转化生长因子-β含量以及肿瘤坏死因子-α含量的影响见图4。
图4 DOT对HUA小鼠血清生化指标的影响
Fig.4 Effects of DOT on serum biochemical indicators in HUA mice
如图4A、图4B、图4C以及图4D所示，与空白组对比，模型组尿酸、肌酐含量高度显著升高（P＜0.001），表明高尿酸血症模型建立成功，给予山药提取物灌胃治疗后，随着给药浓度的增加，小鼠血清尿酸、肌酐含量显著降低（P＜0.01、P＜0.001），表明山药提取物具有缓解高尿酸血症小鼠尿酸肌酐能力。如图4E、图4F、图4G以及图4H所示，模型组炎症因子TNF-α表达高度显著升高（P＜0.001），而抗炎因子TGF-β表达显著降低（P＜0.01、P＜0.001），结果表明小鼠肾脏组织在高尿酸血症模型中处于炎症环境，而给于山药提取物灌胃治疗后，小鼠肾脏炎症因子含量高度显著降低（P＜0.001），而抗炎因子含量极显著升高（P＜0.01），提示山药提取物具有改善高尿酸导致的肾脏炎症作用。
小鼠肾脏切片如图5所示。
图5 小鼠肾脏切片
Fig.5 Mouse kidney sections
由图5可知，空白组肾脏饱满、表面光滑细腻、色泽鲜艳颜色均一；与空白组相比，模型组肾脏体积明显增大表现为肿胀，发白、颜色不均一，出现“花斑肾”；经过DOT治疗后小鼠表面呈现红褐色，肿胀恢复，表面光滑。切片结果表明，与空白组肾脏切片对比，模型组可见广泛的肾小管排列不规则，出现大量肾小管扩张以及肾小管细胞的掉落，间质结缔组织增生，淋巴细胞浸润以及出现大量尿酸钠结晶，经过DOT治疗后小鼠肾小管不规则排列消失，炎性细胞浸润减轻以及尿酸钠结晶消失。综合以上结果表明，山药提取物具有治疗高尿酸血症作用。
2.3 山药提取物网络药理学研究
为探究山药提取物缓解高尿酸血症的活性机制，首先利用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）进行活性化合物筛选，如图6所示。
图6 DOT活性化合物结构
Fig.6 Structure diagram of active compound
由图6可知，筛选活性成分的条件为口服生物利用度（OB）≥30%、类药性（DL）≥0.18，在此条件下，得到化合物白玉兰亭B、山蒟酮 C、山蒟醇、异岩藻甾醇以及豆甾醇的结构。基于这些活性化合物进行的网络药理学分析，结果见图7。
图7 网络药理学分析
Fig.7 Network pharmacology analysis
由图7A可知，针对山药中活性化合物检索到466 个靶点与高尿酸血症（325 个）靶点进行映射后获得40 个交集靶点。图7B显示核心基因包括NFE2L2、HMOX1等，基于此构建了“药物—疾病—靶点”网络图（图7C），NFE2L2、HMOX1对应的蛋白为Nrf2、血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1），二者均为氧化应激关键蛋白，网络富集分析（图7D）结合文献调研发现氧化应激影响着各种肾脏疾病进程[16]，其中核心靶点Nrf2在HUA中发挥着重要保护作用。研究显示，在HUA发生时，肾脏中含量丰富的主要抗氧化转录因子Nrf2通过对抗氧化应激，启动抗氧化还原系统，下调肾脏浸润的免疫炎症细胞，减轻线粒体损伤，加速肾小管细胞增殖、对肾小管-间质纤维化施以抑制等诸多方式[17-18]，使肾功能得到改善。
2.4 山药提取物缓解HUA机制
为了验证山药提取物是否通过抑制氧化应激发挥HUA保护作用，进行了体外实验验证，HK-2的ROS、丙二醛以及谷胱甘肽含量见图8。
图8 DOT对ROS荧光、丙二醛和谷胱甘肽含量的影响
Fig.8 Effects of DOT on ROS fluorescence，MDA content，and GSH levels
由图8A可知，给予MSU刺激后细胞呈现亮绿色荧光，给予山药提取物共孵育后绿色荧光衰退，且呈现剂量依赖性。检测氧化应激标记物GSH、MDA含量，由图8B、图8C可知，在给予MSU刺激后GSH含量显著增高，而MDA含量降低，给予山药提取物后GSH含量降低而MDA含量升高，表明山药提取物具有体外抑制氧化应激功能。
为了研究山药提取物是否通过影响氧化应激关键靶点Nrf2发挥体外缓解肾脏炎症活性，对筛选得到的化合物进行氧化应激核心靶点Nrf2的分子对接，结果见图9。
图9 化合物与Nrf2 分子对接
Fig.9 Docking results of compounds with Nrf2
对接结合自由能越低，二者的结合性能越好，结构越稳定[19]。化合物与Nrf2对接评分见表1。
表1 对接信息
Table1 Docking information
靶点化合物信息对接评分/（kcal/mol）NRF2（7X5G）山蒟醇-6.2异岩藻甾醇-6.0山蒟酮C-5.7豆甾醇-5.6白玉兰亭 B-4.4
由表1可知，主要活性成分与核心靶点的结合能均小于-4 kcal/mol，表明山药中活性成分均能够与主要核心靶点蛋白Nrf2形成较稳定的结构。
山药提取物对MSU诱导HK-2的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、TNF-α、Nrf2和HO-1表达的影响见图10。
图10 DOT对MSU诱导的HK-2的iNOS、TNF-α、Nrf2和HO-1表 达的影响
Fig.10 Effects of DOT on the expression of iNOS，TNF-α，Nrf2，and HO-1 in MSU-induced HK-2
由图10可知，与空白组相比，给予MSU刺激后以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）为内参，HK-2细胞炎症因子iNOS和TNF-α表达量高度显著提高；在经过山药提取物治疗后，炎症因子表达量显著降低，且呈现剂量依赖性；同时Nrf2和HO-1的表达量也显著增高，呈现剂量依赖性。以上结果提示DOT具有激活Nrf2/HO-1通路、抑制氧化应激发挥缓解高尿酸血症作用。
3 结论
本研究以山药为研究对象，探究其提取物在体内外高尿酸血症模型中的作用。通过体外实验证实，山药提取物可促进HK-2增殖，抑制MSU诱导的炎症因子（TNF-α、IL-1β）释放，降低肌酐和尿素氮含量；体内实验进一步表明，山药提取物能有效降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸、肌酐含量，减轻肾小管炎性浸润和尿酸钠结晶沉积。网络药理学分析筛选出5 种活性成分，其核心作用靶点富集于Nrf2/HO-1氧化应激通路。机制验证实验表明，山药提取物可激活Nrf2/HO-1通路，抑制ROS和MDA生成，促进GSH表达，从而发挥抑制氧化应激、缓解高尿酸血症的作用。本研究为山药作为药食两用功能食品干预高尿酸血症提供了实验依据，也为高尿酸的膳食防治开辟了新的途径。
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