双歧杆菌（Bifidobacterium）是最早定殖在人体肠道的菌群，其丰度和丰富度与机体健康密切相关[1]，已知的32 种双歧杆菌中有12 种来源于人类，其中长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）是在肠道微生物群中发现的最常见的双歧杆菌菌种，可在人体肠道中定殖[2]。长双歧杆菌是一种革兰氏染色呈阳性、一端膨大、蝌蚪状、无鞭毛的严格厌氧细菌，包括3 个亚种，分别为长双歧杆菌婴儿亚种（B. longum ssp.infantis）、长双歧杆菌长亚种（B. longum ssp.longum）和长双歧杆菌猪亚种（B.longum ssp.suis 和B. longum ssp.Suillum）[3]。长双歧杆菌是国内外公认安全的微生物菌种[4]，研究表明其在神经调节[5]、免疫调节[6]、保持呼吸系统[7]、心血管系统[8-9]、消化系统稳定[10]等方面具有一定益生功效。长双歧杆菌的产业化应用需要经过菌株筛选评价、菌株耐受性驯化、高密度发酵、菌体微囊化包埋保护、脱水干燥等步骤，最终得到高活性的直投式发酵剂或食品原料[11]。
长双歧杆菌在宿主系统中的益生功能见图1。
图1 长双歧杆菌在宿主系统中的益生功能
Fig.1 Probiotic functions of Bifidobacterium longum in host system
本文综述长双歧杆菌在宿主多个系统中的益生作用及其作用机制，包括消化系统、神经系统、呼吸系统、免疫系统、心血管系统、皮肤等，以及其在食品和医药领域的应用及前景，以期为长双歧杆菌未来的研究及实际应用提供参考依据。
1 长双歧杆菌的益生功能
长双歧杆菌被认为是人类肠道微生物群的重要成员，也是婴儿肠道中最丰富的物种[12]。有研究表明，短双歧杆菌和长双歧杆菌婴儿亚种通常存在于母乳喂养的婴儿肠道中，而成年人肠道中青春双歧杆菌和链状双歧杆菌的丰度提升，但长双歧杆菌在不同年龄段人群中均有分布[13]。长双歧杆菌具有多种益生功能，这些功能大多是与宿主有相互作用的生物活性物质和双歧杆菌表面相关分子有关[14]。长双歧杆菌的功效已在大量临床模型和临床研究中得到证实，其在宿主的消化系统、神经系统、呼吸系统、免疫系统、心血管系统及代谢、皮肤稳态等方面有着积极的促进作用。
1.1 消化系统
长双歧杆菌主要定殖于人的结肠区域，有研究表明，长双歧杆菌在结肠与直肠的存活率较高，并可在结肠中增殖[15]。已有大量研究表明补充长双歧杆菌能够调节肠道菌群[16]，缓解多种肠道疾病。长双歧杆菌ES1 在腹泻型肠易激综合征患者为期12 周的治疗中，能够降低促炎细胞因子水平、降低肠道通透性、改善胃肠道症状[17]，Lenoir 等[10]通过肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）症状总分和IBS 严重程度评分，发现摄入8 周长双歧杆菌35624®，能够显著缓解症状且具有临床意义。长双歧杆菌FGSZY6M4、FJSWXJ10 M2、FSDJN6M3 组合物通过调节胃肠肽（促胃动素、促胃液素、血管活性肠肽）、水通道蛋白-3 和5-羟色胺水平，来提高粪便含水量，促进肠道运动[18]。
1.2 神经系统
肠-脑轴是指大脑、肠道和肠道微生物之间的双向相互作用。许多神经系统疾病与胃肠道菌群失调有关。目前，肠-脑轴基于携带细胞因子的免疫系统、携带神经元信息的迷走神经和携带神经递质、胃肠激素的神经内分泌系统3 条通路实现相互调节[19]。神经系统疾病包括阿尔茨海默症、帕金森病、癫痫、自闭症谱系障碍、抑郁症、焦虑症等。Zubareva 等[20]的研究表明，长双歧杆菌通过提高抗炎和神经保护基因的表达（如IL1RN 和PPARg），可对癫痫产生有益影响。长双歧杆菌CCFM1077 通过调节大脑中喹啉酸、谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，可减轻小脑中小胶质细胞的活性，通过调节犬尿氨酸代谢通路，有效缓解自闭症大鼠的孤独症样行为[21]。瑞士乳杆菌Rosell-52 和长双歧杆菌Rosell-175 组合物能通过提高血清中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，从而改善低中度抑郁症患者的抑郁症状[22]。长双歧杆菌婴儿亚种菌株CCFM687 能够通过上调Tph1 基因表达，显著增强RIN14B 细胞体外5-羟色胺的生物合成，提升小鼠大脑前额叶皮层中5-羟色胺和血清素的水平，预防慢性应激导致的抑郁症[23]。
长双歧杆菌及其代谢产物和大脑之间的相互作用见图2。
图2 长双歧杆菌及其代谢产物和大脑之间的相互作用
Fig.2 Interaction between brain and Bifidobacterium longum and its metabolites
1.3 呼吸系统
呼吸系统由呼吸道和肺组成。一般认为鼻、咽、喉为上呼吸道，气管和各级支气管为下呼吸道。益生菌主要通过调节肠道菌群达到抗炎和调节免疫的功能，从而对呼吸系统疾病进行调控，减少发病次数，减少损伤[24]。
研究表明，长双歧杆菌BB536 活菌显著降低了马来西亚学龄前儿童的上呼吸道疾病次数，显著缩短了咽痛持续时间，发热、流涕和咳嗽等症状的持续时间也略有减少[7]。Kawahara 等[25]研究发现口服长双歧杆菌MM-2 能提高自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性，进而抵抗流感病毒，具有作为流感病毒预防性药物的潜力。长双歧杆菌35624 的胞外多糖通过鼻腔给药减少了小鼠嗜酸性粒细胞的肺部聚集，从而降低了慢性气道疾病的严重程度[26]。同时，对致命流感病毒感染小鼠的鼻腔给予长双歧杆菌活菌或细胞壁制剂的研究表明，长双歧杆菌35624 和长双歧杆菌PB-VIR™在预防或治疗肺部病毒感染方面具有应用前景[27]。这些研究表明部分长双歧杆菌的代谢产物和细胞组分均有治疗呼吸系统疾病的潜力。
1.4 免疫系统
肠道菌群通过增强宿主的消化能力、维护肠上皮屏障、防止病原体入侵。此外，肠道菌群表现出与宿主免疫系统的双向相互作用，促进宿主的免疫系统成熟[28]。双歧杆菌已在动物和人类中被证明能够调节特异性免疫细胞和通路，诱导促炎或抗炎，从而达到抗过敏、抗炎的益生功能[29]。
益生菌组合物（长双歧杆菌Bar33 和瑞士乳杆菌Bar13）能够通过增加初始T 细胞、激活记忆T 细胞、调节T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞活性，并减少记忆T细胞，改善衰老过程中肠道和外周部位的免疫功能[30]。除了补充长双歧杆菌的活细胞外，其灭活细胞和细胞外泌物也具有免疫调节功能。Choi 等[31]发现长双歧杆菌和超声长双歧杆菌提取物可作为益生菌佐剂应用于治疗儿童急性腹泻，对肿瘤坏死因子-α、白介素6、白介素12、人单核细胞趋化蛋白-1、白介素8 和一氧化氮的表达具有显著的免疫调节作用，超声辅助提取物的免疫调节作用更佳。此外，长双歧杆菌 KACC 91563的胞外囊泡与肥大细胞特异性结合并诱导细胞凋亡，而不影响T 细胞免疫应答，能够减轻食物过敏症状[32]。
1.5 心血管系统及代谢
心血管疾病主要风险因素包括低密度脂蛋白胆固醇升高、富含甘油三酯的脂蛋白增加和高密度脂蛋白胆固醇水平降低等[33]。目前，已有大量研究表明，摄入益生菌能够通过改善血液指标，从而有效降低心血管疾病风险[34]。长双歧杆菌CCFM752 可通过上调血清脯氨酸和5'-磷酸吡哆胺水平，从而抑制收缩压和舒张压的升高，从而预防高血压[35]。除了以益生菌单独治疗外，还可以通过营养复配等方式进行心血管疾病管理。例如，长双歧杆菌BB536 与红曲提取物组合能够显著改善一级预防和低风险患者的动脉粥样硬化脂质情况[36]。此外，糖尿病是最常见的代谢紊乱疾病，其一系列的代谢症状容易引发心血管疾病[37]。长双歧杆菌WHH2270 具有高α-葡萄糖苷酶抑制活性，其通过调节肠道菌群，提高肠道短链脂肪酸水平和血清醋酸盐水平，可显著逆转2 型糖尿病大鼠的体质量下降，改善空腹血糖、血清甘油三酯、血清总胆固醇水平，改善糖耐量和胰岛素抵抗[38]。
1.6 皮肤健康
肠道菌群与皮肤稳态之间可通过免疫系统进行双向调节。肠道微生物失衡和免疫功能紊乱与多种皮肤疾病状态有关。已有大量研究表明长双歧杆菌可通过免疫调节缓解或预防皮肤炎症。长双歧杆菌CCFM1029 能够通过抑制辅助型T 细胞2（T helper 2 cell，Th2）极化免疫反应、调节肠道微生物群和短链脂肪酸代谢来改善模型小鼠的特应性皮炎[39]。研究结果表明，长双歧杆菌CCFM1029 的色氨酸代谢产物吲哚-3-甲醛可激活芳香烃受体介导的免疫信号通路，抑制异常Th2 免疫反应，同时调节肠道菌群，进而缓解特应性皮炎患者的临床症状[40]。研究表明，长双歧杆菌与低聚半乳糖联用可预防紫外线照射诱发以皱纹形成和皮肤弹性丧失为特征的光老化[41]。研究结果表明，乳双歧杆菌CECT 8145、长双歧杆菌CECT 7347 和干酪乳杆菌CECT 9104 组合物能够有效降低患者特应性皮炎评分（sooring atopic dermatitis，SCORAD）指数，并减少中度特应性皮炎患者外用类固醇的使用[42]。
长双歧杆菌相关临床实验及结果见表1。
表1 长双歧杆菌相关临床实验
Table 1 Clinical trials of Bifidobacterium longum
宿主系统消化系统菌株长双歧杆菌35624长双歧杆菌ES1剂量1×109 CFU/d，8 周1×109 CFU/d，8 周或12 周实验规模33 人；＞18 岁IBS 患者16 人；16～65岁腹泻型肠易激综合征患者实验结果IBS 症状总评分和IBS 严重程度评分均显著降低促炎细胞因子水平降低，肠道通透性降低，胃肠道症状改善结论8 周的治疗能有效缓解IBS症状12 周的治疗能有效缓解腹泻型肠易激综合征症状参考文献[10][17]
续表1 长双歧杆菌相关临床实验
Continue table 1 Clinical trials of Bifidobacterium longum
宿主系统神经系统免疫系统心血管系统及代谢皮肤稳态菌株长双歧杆菌NCC3001加氏乳杆菌 KS-13，两歧双歧杆菌G9-1，和长双歧杆菌MM-2长双歧杆菌Bar33、瑞士乳杆菌 Bar13长双歧杆菌BB536、红曲米提取物、烟酸、辅酶Q10长双歧杆菌CCFM1029剂量1×1010 CFU/d，6 周2.4×109、3×108、3×108 CFU/d，8 周1×109 CFU/d，30 d 1×109 CFU/d，10 16、20 mg/d，12 周1×109 CFU/d，8 周实验规模45 人；25～65 岁中度压力者173 人；18～60 岁鼻炎患者79 人；＞75 岁健康老年人33 人；18～70 岁心血管疾病初级预防者87 人；34～61 岁特应性皮炎患者实验结果感知压力评分显著下降，益生菌组和安慰剂组焦虑和抑郁水平均显著下降，但组间没有显著差异迷你鼻结膜炎生活质量问卷评分得到改善，血清总免疫球蛋白E 和调节性T 细胞百分比均上升，无显著差异增加初始T 细胞、激活记忆T 细胞、调节T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞活性，并减少记忆T 细胞红曲米提取物抑制肝脏中的胆固醇合成，长双歧杆菌BB536 减少肠道胆固醇的吸收，终点低密度胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇均显著下降长双歧杆菌CCFM1029 通过调节肠道菌群，增加患者肠道微生物群的色氨酸代谢，提高吲哚-3-甲醛含量，激活免疫信号通路结论感知压力的改善与焦虑、抑郁和皮质醇觉醒反应的减少有关。长双歧杆菌NCC3001 可以显著减少感知压力益生菌组合在季节性过敏的健康人中改善了过敏季节的生活质量益生菌组合物能够有效改善衰老中肠道和外周部位免疫功能长双歧杆菌BB536 和红曲米提取物的组合物对低心血管风险和边缘高胆固醇血症的受试者耐受性良好，并显著改善了促动脉粥样硬化脂质分布长双歧杆菌CCFM1029 能够有效缓解特应性皮炎症状参考文献[5][6][29][8][9]
2 长双歧杆菌的应用
长双歧杆菌基于其益生功能及特性在食品加工、保健等领域发挥着重要作用，其在发酵乳制品、发酵果蔬制品、合生元及后生元制剂和活菌药物等方面均有应用。目前，已研发了大量长双歧杆菌原料及产品。此外，还有许多以长双歧杆菌作为活性成分的活菌药物也已广泛应用。
2.1 发酵乳制品
发酵乳制品种类丰富、形式多样、风味独特、消费市场巨大，是益生菌在食品领域的重要产品应用形式。大量研究表明长双歧杆菌可提高乳制品品质。长双歧杆菌 YS108R 可通过产拉丝胞外多糖辅助酸奶发酵，从而减少乳清析出率，提高持水力和表观黏度[43]。长双歧杆菌还可应用于低脂羊乳酪的制备，其与发酵剂复配能够改善低脂羊乳酪的风味、状态和质构，同时具有较高的稳定性[44]。此外，长双歧杆菌还可赋予乳制品一定功能性。例如，加氏乳杆菌SBT2055 和长双歧杆菌SBT2928 发酵酸奶能够提高自然杀伤细胞活性，同时显著下调促肾上腺皮质激素水平，因而具有增强免疫和缓解压力的功能[45]。有研究者将长双歧杆菌BB536应用于乳饮料和酸奶中，开发出具有改善人体肠道环境和缓解花粉过敏的功能发酵乳制品[46-47]。未来发酵乳制品的差异化开发可围绕产品功能定位展开。
2.2 发酵果蔬制品
果蔬富含维生素、矿物质、膳食纤维和抗氧化物质，可作为益生菌的生长底物。由于消费者对发酵食品的健康相关特性的认识提高、乳糖不耐症人群数量的增加以及素食主义等趋势，以非乳制品基原料进行发酵的发酵果蔬制品受到越来越多的关注[48]。以十字花科蔬菜为主要原料，经乳酸菌发酵得到的泡菜、酸菜等食品具有多种益生功效，包括抗癌、减肥、缓解便秘、降胆固醇、抗衰老等[49]。郭秀峰等[50]分离出一株长双歧杆菌Blm，通过优化发酵条件制备得到口感优良的发酵胡萝卜汁饮料。此外，食用长双歧杆菌发酵富含膳食纤维的米糠，可调节肠道菌群，改善体内不同氨基酸及脂质的丰度，显著上调氨基酸代谢产物N5-乙酰基-L-鸟氨酸，说明长双歧杆菌ATCC-55813 通过调节多种代谢通路对肠道健康起到重要作用[51]。因此，将具有特定益生功能的长双歧杆菌与果蔬等食品相结合，既可以延长农作物储藏期，又能赋予产品新功能，提高附加值。
2.3 合生元及后生元制剂
合生元是益生菌和益生元的混合物[52]，益生元能够促进益生菌增殖，同时益生菌能够通过代谢益生元进而产生次级代谢产物，通过两者的协同作用给人体带来有益健康作用。例如，人乳低聚糖被长双歧杆菌婴儿亚种利用，产生大量色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸，进而显著降低Caco-2 的细胞炎症，同时提高了长双歧杆菌婴儿亚种在Caco-2 细胞系上的黏附效果[53]。后生元相比益生菌具有更高的产品稳定性[31-32]。研究表明热灭活长双歧杆菌CECT-7347 可以通过激活免疫功能相关通路，保护机体抵抗氧化应激损伤、减少急性炎症反应和肠屏障破坏[54]。
长双歧杆菌在功能食品中的应用见表2。
表2 长双歧杆菌在功能食品中的应用
Table 2 Applications of Bifidobacterium longum in functional food
菌种名称长双歧杆菌35624长双歧杆菌PB-VIR长双歧杆菌Rosell-175长双歧杆菌CECT-7347长双歧杆菌BB536长双歧杆菌BORI长双歧杆菌BBMN68长双歧杆菌BL21产品膳食补充剂膳食补充剂膳食补充剂膳食补充剂酸奶、乳饮料、膳食补充剂膳食补充剂发酵乳、杀菌型酸奶膳食补充剂生理功能肠道调节免疫调节情绪调节特应性皮炎缓解过敏认知调节呼吸系统调节肝脏系统调节参考文献[10][27][22][42][47][55][15][55]
2.4 活菌药物
目前，长双歧杆菌已被广泛用作活菌药物的活性成分。随着肠-脑轴、肠-肝轴等理论的提出，针对这些活菌药物的研究已延伸至适应症以外的疾病治疗中。例如，文献[56]结果表明活菌药物能通过限制外周炎症和压力反应，减少老年人术后认知损伤的发生。文献[57]结果表明活菌药物能通过toll 样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化因子88（myeloid differentiationfactor 88，MyD88）/核因子κB（nuclear factor-κB，NFκB）通路修复慢性肾脏病导致的肠黏膜屏障受损。文献[58]结果表明活菌药物能够通过调节肠道菌群改善阿尔茨海默症情况。
近几年全球新活菌药物管线正快速增加，活菌药物可分为单菌药物、复合菌药物、工程菌药物3 类[59]。有研究者针对长双歧杆菌CECT7894 和戊糖片球菌CECT8330 的安全性、耐受性及对婴儿粪便菌群组成的影响进行研究，结果显示，相比安慰剂组，混合益生菌治疗能够缩短婴儿肠绞痛引起的哭闹时间和改善粪便的稠度[60]。基于大量高质量的临床研究和机制研究，已在功能食品或保健食品中应用的长双歧杆菌有机会开发成活菌药物。而作为活菌药物有效成分的长双歧杆菌在后续开发功能食品或保健食品时也会具有较大竞争优势。国内已上市含有长双歧杆菌的活菌药物见表3。
表3 国内已上市含有长双歧杆菌的活菌药物
Table 3 Commercially available live biotherapeutic products containing Bifidobacterium longum in China
名称双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊双歧杆菌四联活菌片双歧杆菌乳杆菌三联活菌片双歧杆菌三联活菌散双歧杆菌三联活菌胶囊酪酸梭菌二联活菌散酪酸梭菌二联活菌胶囊有效成分长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌长双歧杆菌婴儿亚种、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌酪酸梭状芽孢杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种适应症急性腹泻；腹胀；肠道菌群失调引起的便秘；肠道菌群失调引起的腹泻；慢性腹泻；消化不良肠道菌群失调引起的便秘；肠道菌群失调引起的腹泻；肠道菌群失调引起的功能性消化不良肠道菌群失调引起的腹泻；慢性腹泻；便秘；腹泻肠道菌群失调引起的腹泻；慢性腹泻；急性腹泻；肠道菌群失调引起的腹胀腹胀；急性腹泻；消化不良；肠道菌群失调引起的腹泻；慢性腹泻；肠道菌群失调引起的便秘消化不良；急性非特异性感染；急性腹泻；肠道菌群失调；慢性腹泻肠道菌群失调；急性腹泻；消化不良；急性非特异性感染；慢性腹泻
3 结语
长双歧杆菌作为肠道微生物群中最常见的双歧杆菌，目前已有大量研究证明其具有多种益生功能。长双歧杆菌的益生功能具有菌株特异性，不同菌株通过调节免疫反应、肠道菌群、信号通路、基因表达水平等作用机制，对宿主起到健康促进作用。长双歧杆菌的特定细胞成分或热灭活菌体等后生元也可发挥与活菌相当甚至更好的益生作用，但也有部分长双歧杆菌的死菌体无法发挥益生功能，这与活细胞的代谢产物及其和肠道菌群的相互作用有关。
此外，基于长双歧杆菌的生理特性及益生功能的研究基础，其在食品和医药等领域得到了广泛应用。在食品领域，除了以发酵乳、发酵果蔬制品作为载体外，通过与益生元组合达到协同增效目的的合生元制剂是目前主流的益生菌膳食补充剂成分。后生元作为具有更高稳定性和安全性的食品原料得到了越来越多的关注。在医药领域，已有大量含有长双歧杆菌的上市药品，但适应症单一。目前，部分已上市药品开展了新适应症的探索，但仍需要更高层次的临床研究作为支撑。
综上所述，随着研究技术的发展，长双歧杆菌的益生功能会有更多分子作用机制层面的发现，其在食品、医药、饲料和日化等领域将会有更广阔的应用前景。未来还需对具有明确益生功能的菌株进行高活性菌剂制备研究, 进而更好地实现产业化应用。
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