肠道微生物组成在营养吸收和分配方面起到关键作用，并与许多代谢和炎症标志物相关[1-3]。近年来，人们越来越关注肠道健康，科学研究逐渐揭示肠道微生态系统对整体健康的重要性。作为微生态系统的核心成分，肠道菌群在支持免疫功能、促进营养吸收、调节代谢等方面发挥至关重要的作用。抗生素在现代医学中被广泛使用，虽然其在治疗感染方面有极大的作用，但也对肠道菌群产生了潜在的影响。抗生素的作用机制是通过杀死或抑制细菌生长，从而帮助人体免疫系统清除感染并恢复健康。然而，它们在治疗感染的同时也会影响肠道内的益生菌和有益微生物。抗生素会导致一定的副作用，并增加抗生素耐药性传播的风险。此外，由于抗生素治疗无法区分正常菌群和有害菌群，因此会扰乱肠道菌群，导致肠道菌群失调。肠道菌群失调与多种疾病有关，如肠易激综合征、炎症性肠病和肥胖[4-7]。
乳酸菌是人类肠道菌群中的细菌成员，其通过产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）改善肠道微生物平衡，从而抑制细菌病原体，对人体健康产生多种有益的影响，如降低结肠癌风险、刺激免疫系统、降低血清胆固醇水平[8]。乳酸菌还显示出减轻肠道相关疾病和代谢疾病的潜力[9-10]。
嗜酸乳杆菌是人和动物肠道的共生菌，其肠道定植力强，能分泌抗生物素类物质，对肠道致病菌产生拮抗作用，具有调节肠道菌群平衡和保护肠道屏障等生物学作用[11]。Meng 等[12]发现嗜酸乳杆菌能恢复肠道微生物的稳态和细菌类群的丰度。动物双歧杆菌乳亚种通过产生有机酸、降低胃液pH 值和提高矿物质生物利用度，在人类肠道菌群中发挥重要作用，其具有较强的抗炎作用和抑制病原菌的作用，可以改善人体免疫系统、增强肠道屏障、调节肠道菌群组成、提高短链脂肪酸含量[13-15]。干酪乳酪杆菌作为乳杆菌科中极具应用价值的菌种，具有良好的黏附性能，能保护大鼠肠黏膜细胞[16]，同时具有较强耐人工胃液[17]、胆盐消化[18]、免疫调节[19]、抗氧化[20]等益生功能，口服后能在消化道内大量存活[21]。干酪乳酪杆菌能显著改善粪便质量，利于软便产生、缓解便秘、增加肠道内有益菌种的数量，还能促进肠道蠕动、缩短肠道传输时间[22]。前期研究表明，鼠李糖乳酪杆菌在体外具有拮抗幽门螺杆菌的作用，主要表现在能够显著抑制幽门螺杆菌的生长。王伯韬等[23]通过动物实验结果证明，单独使用高分子质量透明质酸或者使用高分子质量透明质酸与鼠李糖乳酪杆菌复配均能够显著降低感染小鼠体内幽门螺杆菌定殖量，减轻小鼠因幽门螺杆菌感染引起的胃部炎症。
人们服用抗生素后可能会引起腹泻，被称为抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea ，AAD）。抗生素引起腹泻主要是由于其抑制了有益菌的生长，使得肠道中的微生物群落失去平衡导致。这种失衡可能导致有害细菌或真菌过度生长。这种代谢变化包括未被吸收的碳水化合物降解的改变、肠内短链脂肪酸（SCFA）浓度降低、细菌引起的胆盐解偶联降低以及胆盐的细菌降解降低等[24]。通过摄入富含乳酸菌的食物或益生菌补充剂，有助于维持肠道菌群的健康平衡。保持肠道微生态平衡对于维护整体健康至关重要，而补充益生菌，特别是乳酸菌，被认为是一种调节肠道菌群的方式。
嗜酸乳杆菌LA-06 可以调节肠道菌群，提高免疫[25]。动物双歧杆菌乳亚种XLTG11 具有调节肠道菌群，改善腹泻的作用[26]。前期研究表明干酪乳酪杆菌Glory LC18 和鼠李糖乳酪杆菌Glory LG12 具有调节肠道菌群的作用。因此本文通过对嗜酸乳杆菌LA-06、动物双歧杆菌乳亚种XLTG11、干酪乳酪杆菌Glory LC18 和鼠李糖乳酪杆菌Glory LG12 进行复配，形成复合乳酸菌，构建抗生素扰乱肠道菌群模型小鼠，灌服不同剂量复合乳酸菌，对其相关指标进行检测，以期获得最优乳酸菌剂量，为乳酸菌改善肠道菌群平衡提供参考。
1 材料与方法
1.1 材料
嗜酸乳杆菌LA-06、动物双歧杆菌乳亚种XLTG11、干酪乳酪杆菌Glory LC18、鼠李糖乳酪杆菌Glory LG12 复合菌粉：金华银河生物科技有限公司；BALB/c小鼠[6~8 周龄，体质量18~22 g，动物许可证号：SCXK（辽）2020-0001]：辽宁长生生物技术股份有限公司。实验动物饲养于屏障环境动物室，温度22 ℃，湿度10%~60%，12 h 明暗交替，由标准饲料喂养，适应性喂养1 周，自由饮水。实验过程中所有动物操作均按照东北农业大学《实验动物管理条例》进行，经东北农业大学动物伦理委员会批准。
1.2 试剂与仪器
酵母提取物、胰蛋白胨：英国Oxoid 公司；氨苄西林：北京博奥拓达科技有限公司；乙酸、丙酸、丁酸（均为标准品）、磷酸缓冲盐溶液（phosphate buffered saline，PBS）、福尔马林溶液、巴豆酸偏磷酸溶液、苏木素-伊红染液试剂盒：美国Sigma 公司；药敏试纸：杭州滨和微生物试剂有限公司；总RNA 提取试剂盒：南京诺唯赞生物科技股份有限公司；肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）酶联免疫吸附试剂盒、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）酶联免疫吸附试剂盒、白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）酶联免疫吸附试剂盒、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）酶联免疫吸附试剂盒、干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）酶联免疫吸附试剂盒：泉州市科诺迪生物科技有限公司。
Infinite M NANO TECAN 酶标仪：广州市深华生物技术有限公司；CPA225D 电子分析天平：美国Sartorius公司；Centrifuge5702 RH-低速离心机：德国Eppendorf公司；Hula Dan-cer basic 漩涡振荡器：德国IKA 公司；Milli-QEQ 7000 超纯水机：法国Millipore 公司；UV-4802 紫外可见分光光度计：尤尼柯（上海）仪器有限公司；GI54DW 高压灭菌锅：美国Zealway 公司；DHG-9003 电热恒温鼓风干燥箱：上海一恒科技有限公司；NU-9483E 超低温冰箱：美国Nuaire 公司；HHW21.420D恒温水箱：天津泰斯特仪器有限公司；RM2135 石蜡切片机：德国Leica 公司；E100 生物显微镜：日本Nikon公司；HALO-F100 粪便处理器：苏州海路生物技术有限公司；GC2030 气相色谱分析仪：日本岛津公司。
1.3 剂量分组及受试样品给予时间
小鼠被随机分为阴性对照组（NC）、模型组（MC），将干酪乳酪杆菌Glory LC18、嗜酸乳杆菌LA-06、鼠李糖乳酪杆菌Glory LG12 和动物双歧杆菌乳亚种XLTG11 按照2∶1∶1∶0.45 的比例配成复合乳酸菌，并按剂量分成3 组，分别为复合乳酸菌低剂量组（1×106 CFU/只）、复合乳酸菌中剂量组（1×107 CFU/只）、复合乳酸菌高剂量组（1×108 CFU/只）。其中阴性对照组小鼠灌胃等体积的生理盐水，其余组先用氨苄西林抗生素扰乱菌群，连续灌胃500 mg/kg 剂量的氨苄西林，每日2 次，持续14 d，等模型建立后，每日灌胃低、中、高剂量复合乳酸菌0.2 mL，阴性对照组、模型组灌胃等体积的生理盐水，受试样品给予时间14 d。具体分组见表1。
表1 实验分组
Table 1 Experimental grouping
分组阴性对照组（NC）模型组（MC）复合乳酸菌低剂量组（LP）复合乳酸菌中剂量组（MP）复合乳酸菌高剂量组（HP）动物数量12 12 12 12 12饲喂料量自由采食自由采食自由采食自由采食自由采食灌胃剂量（以动物日摄入量计）0.4 mL 生理盐水0.2 mL 氨苄西林抗生素+0.2 mL 生理盐水0.2 mL 氨苄西林抗生素+0.2 mL复合乳酸菌（1×106 CFU/只）0.2 mL 氨苄西林抗生素+0.2 mL复合乳酸菌（1×107 CFU/只）0.2 mL 氨苄西林抗生素+0.2 mL复合乳酸菌（1×108 CFU/只）
1.4 指标测定
1.4.1 体质量、粪便含水量、饮水量
实验第1 天和第28 天分别测量小鼠初始空腹体质量、实验结束时空腹体质量。实验最后一天收集小鼠粪便，新鲜粪便称质量后烘干，再称质量。粪便含水量（F，%）计算公式如下。
式中：m1 为干粪便质量，g；m0 为烘干前粪便质量，g。
实验最后一天测量小鼠饮水量，饮水量（Y，mL）计算公式如下。
式中：V0 为水壶初始刻度，mL；V1 为水壶终末刻度，mL。
1.4.2 肠道菌群变化
在给予受试样品之前，无菌采取小鼠肛门内粪便0.1 g，10 倍系列稀释，选择合适的稀释度分别接种在各培养基上。培养后，以菌落形态、革兰氏染色镜检、生化反应等鉴定计数菌落，计算出每克湿便中的菌数，取对数后进行统计处理。最后一次给予受试样品后24 h，采用与实验前同样方式取直肠粪便，检测肠道菌群，观察双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、肠杆菌、产气荚膜梭菌的变化。
1.4.3 组织病理学分析
取小鼠结肠，用PBS 冲洗。在室温条件下，将其放置于10%的中性福尔马林缓冲溶液中固定24 h，放入75% 的乙醇中，固定组织包埋石蜡，使用石蜡切片机切成5µm 的切片。组织脱蜡后用标准苏木精和伊红（hematoxylin-eosin，H&E）染色，并对切片进行组织病理学观察。组间组织学差异的病理图像在光学显微镜下拍摄。使用Image Pro Plus 6.0 软件评估小鼠的隐窝深度。
1.4.4 肠道屏障的测定
实时定量聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-qPCR）检测黏蛋白1（MUC1）、黏蛋白2（MUC2）、紧密连接蛋白（Claudin-1、Occludin、ZO-1）的相对mRNA 水平。总RNA 提取试剂盒从结肠组织中提取总RNA。RT-qPCR 检测采用荧光定量预混液。用2-ΔΔCT 法分析特异性基因的相对表达。
1.4.5 肠道通透性的测定
血清样本在小鼠被处死前获得。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、D-乳酸（Dlactic acid，D-LA）的水平。
1.4.6 短链脂肪酸的测定
准确称量（0.800 0±0.010 0）g 粪便放入粪便样本盒。用粪便处理器处理后，制备10% 悬浮液。将500 µL 的悬浮液和100µL 的巴豆酸偏磷酸溶液分别加入1.5 mL 离心管中，-30 ℃冷冻24 h。解冻后，于4 ℃，8 000 r/min 条件下离心3 min，去除杂质。上清液用0.22µm 水基过滤器过滤后进行测量。采用毛细管柱气相色谱（gas chromatography，GC）法测定小鼠粪便中短链脂肪酸的含量。氮气作为载气，流速为2.5 mL/min。初始烘箱温度为75 ℃，升温至180 ℃，升温20 ℃/min，保温1 min。注射口温度为250 ℃。氢气和空气的流速分别为30 mL/min 和300 mL/min。GC 分析进样量为1µL，每次分析运行时间为9.33 min。
1.4.7 炎症细胞因子的测定
准确称取100 mg 左右的结肠组织加入900 µL PBS，然后采用玻璃研磨器放置于冰上研磨，制备10% 组织匀浆。之后于4 ℃、10 000 r/min 条件下离心10 min，将匀浆上清液移入无菌管中。根据酶联免疫吸附试验的要求，测定肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素10（IL-10）和干扰素γ（IFN-γ）水平。
1.5 数据处理
采用SPSS 26.0 软件对试验数据进行统计分析，数据以均数±标准差表示，应用单因素方差分析Duncan′test 进行多组数据之间的比较，P<0.05 为差异显著。采用GraphPad Prism 8.0 绘制图表。
2 结果与分析
2.1 复合乳酸菌对小鼠体质量、粪便含水量、饮水量的影响
小鼠初始和终末体质量如表2 所示，小鼠粪便含水量如图1 所示，小鼠饮水量如图2 所示。
图1 复合乳酸菌对小鼠粪便含水量的影响
Fig.1 Effect of compound lactic acid bacteria on water content in mice fecal
图2 复合乳酸菌对小鼠饮水量的影响
Fig.2 Effect of compound lactic acid bacteria on water consumption in mice
表2 复合乳酸菌对小鼠体质量的影响
Table 2 Effects of compound lactic acid bacteria on body weight of mice
注：*表示与阴性对照组相比差异显著，P<0.05；#表示与模型组相比差异显著，P<0.05。
组别阴性对照组（NC）模型组（MC）复合乳酸菌低剂量组（LP）复合乳酸菌中剂量组（MP）复合乳酸菌高剂量组（HP）初始体质量/g 19.86±0.86 19.83±0.83 19.29±0.41 19.79±0.83 19.51±0.73终末体质量/g 24.47±0.67 22.63±0.71*23.01±0.61*#23.71±0.66*#24.38±0.68#
由表2、图1、图2 可知，模型组小鼠终末体质量显著低于阴性对照组小鼠终末体质量（P<0.05）。模型组小鼠粪便含水量较阴性对照组显著增加（P<0.05）。模型组小鼠饮水量显著高于阴性对照组（P<0.05），这证明模型组的建立成功。灌胃复合乳酸菌的低、中、高剂量组小鼠体质量较模型组均出现显著增加（P<0.05），且随剂量的增加，体质量也随之增加。灌胃复合乳酸菌的低、中、高剂量组小鼠粪便含水量较模型组均显著降低（P<0.05），而饮水量也呈现这一趋势。结果表明，在肠道菌群紊乱的情况下，灌胃高剂量复合乳酸菌可以显著促进小鼠体质量的恢复和增长，显著减轻腹泻的程度。
2.2 复合乳酸菌对小鼠肠道菌群的影响
复合乳酸菌对小鼠肠道菌群的影响见图3。
图3 复合乳酸菌对小鼠肠道菌群的影响
Fig.3 Effect of compound lactic acid bacteria on intestinal flora of mice
由图3 可知，与阴性对照组相比，模型组的小鼠在复合乳酸菌干预后粪便中的乳杆菌、双歧杆菌的数量显著降低（P<0.05），肠球菌、肠杆菌、产气荚膜梭菌的数量显著上升（P<0.05）。复合乳酸菌对改善小鼠肠道菌群有显著性效果，与模型组相比，在小鼠粪便中乳杆菌、双歧杆菌的数量显著升高（P<0.05），肠球菌和产气荚膜梭菌的数量显著减少（P<0.05），肠杆菌在中、高剂量组数量显著减少（P<0.05）。这可能是因为复合乳酸菌在肠道中定植，在肠道中占有优势地位，减少了部分有害菌，也可能是由于乳酸菌可以增强肠道黏膜的完整性，促进黏膜细胞的修复和再生。这有助于改善肠道黏膜的屏障功能，防止有害物质渗透，同时为益生菌提供更好的生存环境。
2.3 复合乳酸菌对小鼠组织病理学的影响
H&E 染色可反映各组小鼠结肠的组织病理变化情况，并以此来评价复合菌对肠黏膜组织结构和绒毛的影响。结肠组织切片H&E 染色结果见图4。
图4 结肠组织切片H&E 染色
Fig.4 H&E staining of colon tissue sections
由图4 可知，NC 组大鼠的结肠显示正常的组织学特征，结肠的黏膜、黏膜下层、肌肉和质膜层都很完整，没有明显的病理变化。MC 组大鼠的结肠黏膜结构紊乱，杯状细胞部分消失，黏膜固有层有明显的炎症细胞浸润，这是抗生素使肠道菌群紊乱导致的结果。而复合乳酸菌（低、中、高剂量）组异常结构有所缓解，杯状细胞较模型组有所恢复，特别是高剂量组的黏膜结构和杯状细胞数量与空白组几乎相同，隐窝和杯状细胞完整且恢复程度很好，结构清晰完整。
2.4 复合乳酸菌对小鼠肠道屏障的影响
黏蛋白1（MUC1）、黏蛋白2（MUC2）和紧密连接蛋白（Claudin-1、Occludin、ZO-1）的mRNA 表达量可以反映肠道屏障的功能，这些紧密连接蛋白的表达异常可能导致肠道屏障功能的受损，导致肠道屏障功能不完整。各组小鼠黏蛋白和紧密连接蛋白的相关mRNA表达水平分析见表3。
表3 各组小鼠黏蛋白和紧密连接蛋白的相关mRNA 表达水平
Table 3 mRNA expression levels of mucin and tighteningprotein in each group of mice
注：*表示与对照组相比差异显著，P<0.05；#表示与模型组相比差异显著，P<0.05。
组别阴性对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组MUC1 1.00±0.04 0.49±0.06*0.59±0.09*#0.77±0.04*#0.88±0.03*#MUC2 1.01±0.05 0.51±0.07*0.66±0.06*#0.72±0.07*#0.85±0.07*#Occludin 1.00±0.05 0.61±0.05*0.64±0.07*0.74±0.05*#0.87±0.04*#Claudin-1 1.01±0.04 0.51±0.06*0.69±0.07*#0.76±0.06*#0.91±0.05*#ZO-1 1.00±0.03 0.59±0.06*0.65±0.06*#0.74±0.05*#0.87±0.05*#
由表3 所示，与模型组相比，复合乳酸菌组小鼠肠道MUC1、MUC2、Occludin、ZO-1 与Claudin-1 蛋白的mRNA 表达量均显著增加（P<0.05），且随剂量的增加而增加。这表明复合乳酸菌能够通过上调紧密连接蛋白和黏蛋白的表达量，对抗生素所致腹泻起到干预作用，复合乳酸菌可有效维持肠道屏障的完整性，从而减轻AAD 小鼠的症状，对肠道具有保护作用。
2.5 复合乳酸菌对小鼠肠道通透性的影响
LPS 是一种存在于细菌细胞壁中的分子，当肠道黏膜受损时，细菌可以通过黏膜进入肠道组织。这些细菌释放的脂多糖可以进入血液循环，引起炎症反应，导致肠道屏障功能的损害。D-乳酸是正常情况下几乎不会在体内出现的乳酸异构体。当肠道黏膜损伤时，细菌可以进入肠道组织并代谢产生D-乳酸。因此，检测血清或尿液中的D-乳酸水平可以用作肠屏障功能受损的指标。肠道通透性的测定结果见图5。
图5 复合乳酸菌对小鼠肠道通透性的影响
Fig.5 Effect of compound lactic acid bacteria on intestinal permeability of mice
由图5 可知，与阴性对照组相比，模型组小鼠血清中LPS 和D-乳酸的含量均显著升高（P<0.05）。与模型组相比，复合乳酸菌各剂量组均可以显著降低血清中LPS 和D-乳酸的含量（P<0.05），这证明复合乳酸菌对于肠道菌群有一定的维护作用，可以帮助修复肠道屏障，显著改善肠道屏障通透性。
2.6 复合乳酸菌对小鼠肠道中短链脂肪酸的影响
短链脂肪酸是由肠道中的某些乳酸菌发酵膳食纤维而产生的有机酸，其中3 种主要的短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸浓度测定结果见表4。
表4 复合乳酸菌对小鼠肠道中短链脂肪酸的影响
Table 4 Effect of compound lactic acid bacteria on SCFAs concentrations of mice
注：*表示与阴性对照组相比差异显著，P<0.05；#表示与模型组相比差异显著，P<0.05。
分组NC MC LP MP HP浓度/（mmol/L）乙酸10.36±0.31 5.31±0.36*6.99±0.39*#7.05±0.05*#8.10±0.20*#丙酸2.17±0.08 1.04±0.08*1.40±0.10*#1.72±0.05*#1.79±0.07*#丁酸2.34±0.07 1.17±0.09*1.60±0.10*#1.81±0.09*#2.06±0.05*#
由表4 可知，与模型组相比，复合乳酸菌组的乙酸、丙酸、丁酸均显著提升（P<0.05）。这表明乳酸菌的加入有利于短链脂肪酸的产生，证明其可有效在肠道定植，帮助肠道产生有益物质。随着复合乳酸菌剂量增加，短链脂肪酸浓度也逐渐增加，这表明复合乳酸菌通过提高小鼠肠道乙酸、丙酸和丁酸的含量进而提高短链脂肪酸含量。
2.7 复合乳酸菌对小鼠肠道中炎症因子的影响
结肠组织中相关细胞因子的水平如图6 所示。
图6 复合乳酸菌对小鼠肠道中炎症因子的影响
Fig.6 Effect of compound lactic acid bacteria on inflammatory factors of mice
由图6 可知，模型组促炎细胞因子IL-6、TNF-α 含量显著高于阴性对照组（P<0.05），而模型组的IL-1β、IFN-γ 和IL-10 含量较阴性对照组显著降低（P<0.05），表明氨苄西林抗生素可增加促炎因子的分泌，减少抗炎因子的分泌，从而引起炎症反应。与模型组相比，低、中、高复合乳酸菌剂量组的IL-6 和TNF-α 细胞因子含量显著降低（P<0.05），而中、高剂量组IL-1β 含量较模型组显著提高（P<0.05），IFN-γ 和IL-10 含量较模型组显著提高（P<0.05），且高剂量组的效果优于低、中剂量组。结果表明，复合乳酸菌能有效抑制氨苄西林所致腹泻引起的炎症症状，且呈现量效关系。
3 结论
本研究结果表明复合乳酸菌可以缓解抗生素导致小鼠腹泻的症状，增加小鼠的体质量，提高双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的数量，降低肠球菌、肠杆菌以及产气荚膜梭菌等有害菌的数量，恢复受损的结肠组织结构，提高黏蛋白和紧密连接蛋白的表达，减少LPS 和D-乳酸含量，增加短链脂肪酸浓度，减少促炎细胞因子IL-6、TNF-α 的分泌且增加抗炎细胞因子L-1β、IFN-γ 和IL-10的分泌，而且具有剂量依赖的特点。通过引入乳酸菌有望能减少抗生素治疗中产生的腹泻问题，维持肠道健康。然而仍需要进一步的临床研究来验证这种治疗方法的安全性和有效性，以及了解其在不同人群中的适用性。通过保护肠道菌群健康，可以更好地平衡抗生素治疗的益处与风险。
[1] SÁNCHEZ B, DELGADO S, BLANCO-MÍGUEZ A, et al. Probiotics,gut microbiota,and their influence on host health and disease[J].Molecular Nutrition&Food Research,2017,61(1):477-518.
[2] DUNLOP A L,MULLE J G,FERRANTI E P,et al.Maternal microbiome and pregnancy outcomes that impact infant health: A review[J].Advances in Neonatal Care:Official Journal of the National Association of Neonatal Nurses,2015,15(6):377-385.
[3] GOHIR W, RATCLIFFE E M, SLOBODA D M. Of the bugs that shape us: Maternal obesity, the gut microbiome, and long-term disease risk[J].Pediatric Research,2015,77(1/2):196-204.
[4] BECATTINI S,TAUR Y,PAMER E G.Antibiotic-induced changes in the intestinal microbiota and disease[J]. Trends in Molecular Medicine,2016,22(6):458-478.
[5] DING R X, GOH W R, WU R N, et al. Revisit gut microbiota and its impact on human health and disease[J]. Journal of Food and Drug Analysis,2019,27(3):623-631.
[6] XU H Y,MA C,ZHAO F Y,et al.Adjunctive treatment with probiotics partially alleviates symptoms and reduces inflammation in patients with irritable bowel syndrome[J]. European Journal of Nutrition,2021,60(5):2553-2565.
[7] BRON P A,KLEEREBEZEM M,BRUMMER R J,et al.Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function?[J].The British Journal of Nutrition,2017,117(1):93-107.
[8] KARACA O B,GÜZELER N,TANGÜLER H,et al.Effects of apricot fibre on the physicochemical characteristics,the sensory properties and bacterial viability of nonfat probiotic yoghurts[J]. Foods,2019,8(1):33.
[9] EMGE J R, HUYNH K, MILLER E N, et al. Modulation of the microbiota-gut-brain axis by probiotics in a murine model of inflammatory bowel disease[J]. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology,2016,310(11):G989-G998.
[10] KONISHI H,FUJIYA M,TANAKA H,et al.Probiotic-derived ferrichrome inhibits colon cancer progression via JNK-mediated apoptosis[J].Nature Communications,2016,7:12365.
[11] 王丽媛,毛宏梅,沈葹,等.嗜酸乳杆菌对头孢曲松诱导小鼠肠道菌群紊乱的修复作用[J].卫生研究,2023,52(5):749-755.WANG Liyuan, MAO Hongmei, SHEN Shi, et al. Repairing effects of Lactobacillus acidophilus on ceftriaxone-induced intestinal dysbacteriosis in mice[J]. Journal of Hygiene Research, 2023, 52(5):749-755.
[12] MENG Y P, HU Y S, WEI M, et al. Amelioration of hyperuricemia by Lactobacillus acidophilus F02 with uric acid-lowering ability via modulation of NLRP3 inflammasome and gut microbiota homeostasis[J].Journal of Functional Foods,2023,111:105903.
[13] LIU Y P, ZHONG W T, FENG S, et al. Identification of new reference genes for colony counting by reverse-transcription quantitative PCR in Bifidobacterium animalis[J]. Journal of Dairy Science,2023,106(11):7477-7485.
[14] WEIZMAN Z, ASLI G, ALSHEIKH A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: Comparison of two probiotic agents[J].Pediatrics,2005,115(1):5-9.
[15] 马岩,王中江,杨靖瑜,等.动物双歧杆菌乳亚种XLTG11 对葡聚糖硫酸钠诱导小鼠溃疡性结肠炎的缓解作用[J]. 食品科学,2022,43(17):164-173.MA Yan, WANG Zhongjiang, YANG Jingyu, et al. Alleviating effect of Bifidobacterium animalis subsp.lactis XLTG11 on ulcerative colitis induced by sodium dextran sulfate in mice[J]. Food Science,2022,43(17):164-173.
[16] 王淑梅,张莉丽,张爽,等.干酪乳杆菌SB27 降低N-二甲基亚硝胺对大鼠肠黏膜细胞损伤作用研究[J].食品安全质量检测学报,2022,13(15):4773-4778.WANG Shumei,ZHANG Lili,ZHANG Shuang,et al.Study on Lactobacillus casei SB27 reducing the damage of N-nltrosodimethylamine to intestinal mucosal cells in rats[J]. Journal of Food Safety&Quality,2022,13(15):4773-4778.
[17] WU R N,WANG W W,YU D L,et al.Proteomics analysis of Lactobacillus casei Zhang, a new probiotic bacterium isolated from traditional home-made koumiss in Inner Mongolia of China[J]. Molecular&Cellular Proteomics:MCP,2009,8(10):2321-2338.
[18] WU R,SUN Z,WU J,et al.Effect of bile salts stress on protein synthesis of Lactobacillus casei Zhang revealed by 2-dimensional gel electrophoresis[J]. Journal of Dairy Science, 2010, 93(8): 3858-3868.
[19] YA T, ZHANG Q J, CHU F L, et al. Immunological evaluation of Lactobacillus casei Zhang: A newly isolated strain from koumiss in Inner Mongolia,China[J].BMC Immunology,2008,9:68.
[20] ZHANG Y, DU R T, WANG L F, et al. The antioxidative effects of probiotic Lactobacillus casei Zhang on the hyperlipidemic rats[J].European Food Research and Technology,2010,231(1):151-158.
[21] 王秋珍,邓自腾,刘雪连,等.干酪乳杆菌对雏鸡空肠黏膜结构及炎性因子水平的影响[J]. 中国农业大学学报, 2021, 26(11):142-147.WANG Qiuzhen, DENG Ziteng, LIU Xuelian, et al. Effects of Lactobacillus casei on the structure of jejunal mucosa and the level of inflammatory factors in chicks[J]. Journal of China Agricultural University,2021,26(11):142-147.
[22] 和明涓, 鲍悦悦, 倪敏. 干酪乳杆菌治疗功能性便秘的研究进展[J].临床医学研究与实践,2023,8(23):191-194.HE Mingjuan,BAO Yueyue,NI Min.Research progress of Lactobacillus casei in the treatment of functional constipation[J]. Clinical Research and Practice,2023,8(23):191-194.
[23] 王伯韬, 张华月, 崔树茂, 等. 透明质酸与鼠李糖乳酪杆菌CCFM1259 复配拮抗幽门螺杆菌感染的临床功效评价[J].食品与发酵工业,2023,49(22):238-44.WANG Botao, ZHANG Huayue, CUI Shumao, et al. Clinical efficacy evaluation of hyaluronic acid and Lactobacillus rhamnosus CCFM1259 complex in antagonizing Helicobacter pylori infection[J]Food and Fermentation Industry,2023,49(22):238-244.
[24] ZHANG C E, YU X H, CUI Y T, et al. Shengjiang Xiexin Decoction ameliorates antibiotic-associated diarrhea by altering the gut microbiota and intestinal metabolic homeostasis[J]. Phytomedicine:International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology,2023,113:154737.
[25] 郑岩,包维臣,李慧.一株可改善肠道菌群和调节免疫力的嗜酸乳杆菌及其应用:CN110396487B[P].2021-05-28.ZHENG Yan, BAO Weichen, LI Hui. A strain of Lactobacillus acidophilus that can improve intestinal flora and regulate immunity and its application:CN110396487B[P].2021-05-28.
[26] XU B F, LIANG S N, ZHAO J Y, et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis XLTG11 improves antibiotic-related diarrhea by alleviating inflammation, enhancing intestinal barrier function and regulating intestinal flora[J]. Food & Function, 2022, 13(11): 6404-6418.