食品中的病原微生物能够通过食品媒介威胁人类身体健康和生命安全,其中食源性细菌是主要危害因素。食源性细菌病原体如沙门氏菌[1]、大肠杆菌[2]、金黄色葡萄球菌[3]、副溶血性弧菌[4]和单核细胞增生李斯特菌[5]等,可引起轻度自限性腹泻甚至危及生命的疾病,严重可导致死亡。目前,防治致病细菌的首选仍为抗生素,但由于抗生素长期、广泛、不合理的使用,其带来的副作用及导致病原菌耐药性等问题愈发突出,亟需研究可替代抗生素的防治方法。目前,利用噬菌体对食品可能受到的细菌污染进行防控已经取得重大进展,越来越多的噬菌体产品已经通过审批,广泛应用于生产实践中,部分商用噬菌体制剂见表1。
表1 部分商用噬菌体制剂
Table 1 Selected commercial phage preparations
细菌大肠杆菌产品PhageGuard E™参考文献[6]EcoShield PX [7]Secure Shield E1[8]沙门氏菌SalmoPro®[9]Bafasal [10]PhageGuard S™[11]单核细胞增生李斯特菌ListShield™[12]PhageGuard Listex™应用包装前消除大肠杆菌O157:H7 污染用于处理大肠杆菌污染的食品用于牛肉制品、火鸡等食品作为食品加工中的抗菌剂。可作为预防沙门氏菌感染的饲料添加剂以喷雾或浸渍的形式用于家禽和肉类家禽、鱼类、贝类、果蔬的食品添加剂以喷雾或浸渍的形式用于家禽和肉类[13]
噬菌体是指可以感染细菌的病毒,是由一层蛋白质或脂蛋白组成的衣壳包裹着核酸(单链或双链DNA或RNA)组成的生物实体,噬菌体是病毒中最为普遍和分布最广的群体。1917 年研究人员首次发现菌体[14],根据其是否裂解宿主可分为烈性噬菌体和温和噬菌体两种。
噬菌体对病原菌的杀菌机制主要是通过裂解宿主细胞完成的,主要分为裂解循环和溶原循环。烈性噬菌体感染细菌细胞并利用其生物合成和基因组机制产生子代噬菌体,最终使宿主细菌裂解;溶原循环是指温和噬菌体侵染宿主菌后将其基因组整合至宿主菌染色体DNA 中,在宿主菌分裂产生细胞后也会携带噬菌体基因组,并与宿主菌稳定共存,随着宿主菌细胞的分裂进行噬菌体的繁殖,温和噬菌体常不被用作防治细菌,因为需要合适的条件才能导致宿主菌溶解[15]。
噬菌体普遍存在于所有环境中,包括土壤、水、食品,甚至动物和人类的肠道微生物群中,容易被分离筛选。被噬菌体裂解的细菌无法恢复其生存能力,相对于大多数抗生素的抑菌效果,这有利于解决细菌会产生耐药性的问题。噬菌体具有高度宿主特异性,除极少数噬菌体外,噬菌体只会裂解目标宿主菌,不会产生干扰其他微生物的风险,其相比于常见的抗生素抑菌剂安全性更高。总体来看,噬菌体是一种来源广泛、特异性高、具有较高安全性、可替代抗生素抑菌剂的生物抑菌物质。
中国作为一个肉制品生产和消费大国,随着人们对肉类需求量的增加,如何预防肉类及肉制品在生产加工方面产生食源性致病菌成为亟待解决的问题。Hong 等[16]在废水中分离出一株广谱沙门氏菌噬菌体vB-SalS-SJ-2,能够显著降低猪肉和鸡蛋中鼠伤寒沙门氏菌污染,且在21 ℃下比在4 ℃下抑菌效果更明显,这表明在两种不同基质上噬菌体灭菌效果受到温度调控;在噬菌体处理的鸡蛋中观察到鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌的噬菌体耐药比例显著高于未经噬菌体处理的鸡蛋样品,而在猪肉中并未观察到,表明食品基质可能影响噬菌体耐药性的出现。少数噬菌体携带的毒力基因、耐药基因等能够随噬菌体转移给宿主菌,严重影响噬菌体生物安全性,Hudson 等[17]分离出一种噬菌体FAHEc1,能够裂解30 株大肠杆菌O157 分离株中的28 株,通过实时荧光定量(quantitative real-time polymerase chain reaction,PCR)鉴定,该噬菌体不含stx1、stx2、eae 和ehxA 毒力基因,且能够有效抑制牛肉的大肠杆菌O157 生长。张玲等[18]在污水中分离出一株沙门氏菌裂解性噬菌体Salmp YZU27,进行基因组测序后发现其基因组大小为39 970 bp,GC 含量为50.71%,未发现致病因子和抗性基因,在不同感染复数下的Luria-Bertan 肉汤中均可抑制宿主菌至少8 h,且在鸡肉片中对宿主菌均有一定的抑制效果。噬菌体SalmpYZU27 基因组注释图谱见图1。
图1 噬菌体SalmpYZU27 基因组注释图谱
Fig.1 Phage SalmpYZU27 genome annotation map
单一噬菌体只能裂解一种致病菌,但噬菌体鸡尾酒疗法将具有不同宿主特异性的噬菌体进行组合制成广谱抑菌剂,提高裂菌效果和克服噬菌体抗性突变的产生。已有研究表明在感染大肠杆菌O177 的牛肉中,单个噬菌体处理中,噬菌体vB-EcoM-118B、vB-EcoM-11B、vB-EcoM-366B 和vB-EcoM-366V 在培养7 d 后,反而导致牛肉中大肠杆菌O177 的数量增加,而在噬菌体鸡尾酒处理中能够在4 ℃下抑制大肠杆菌O177的生长;噬菌体鸡尾酒处理在破坏预先生成生物膜方面比单一噬菌体效果更好,能够有效减少生牛肉上的大肠杆菌O177 细胞[19]。Shahin 等[20]制备的由6 种不同的志贺氏菌噬菌组合的噬菌体鸡尾酒能够对不同食品中的多种志贺氏菌耐药株具有较强的抑菌效果,且在4~25 ℃保持一定的抗菌稳定性,在熟鸡肉中的细菌减少量高于其他食品,且熟鸡肉中细菌的生长速度低于果蔬中的细菌,这表明噬菌体鸡尾酒的抑菌效果可能受食品基质的影响。
噬菌体与抗生素抗菌剂的联合使用在防治食源性致病菌方面展现出巨大潜力。噬菌体LISTEX™P100与化学抗菌剂乳酸钾和双乙酸钠的共同作用能够降低贮藏期间内即食熟牛肉与烤火鸡肉中单核增生李斯特菌的生长,且效果要优于单独使用噬菌体或抗菌剂,在贮藏期间结束时可回收的噬菌体颗粒浓度与贮藏开始时浓度相似,这说明噬菌体LISTEX™P100 在这两种食品基质中能够保持稳定[21]。噬菌体抗菌谱较窄,限制了其在延长肉类保质期方面的应用,可与一些抗菌素组合使用,延长肉类保质期。Wang 等[22]研究表明噬菌体fmb-p1、乳酸链球菌素和山梨酸钾组合能够有效减少冷鲜猪肉中沙门氏菌总活菌数和总挥发性盐基氮,并延长冷鲜猪肉贮藏时间,且不会对猪肉的感官特性产生不良影响;但在噬菌体与乳酸链球菌素、噬菌体与山梨酸钾联合使用时,尽管在贮藏过程中有抑菌效果,但在贮藏结束时,两组处理的冷鲜猪肉中沙门氏菌总活菌数与接种沙门氏菌的冷鲜猪肉差异不大,可能由于噬菌体与抗菌剂联合使用产生拮抗作用进而影响防治效果。
利用脂质体、壳聚糖等生物材料对噬菌体进行包埋封装制成微米或纳米颗粒,能提高噬菌体的高热稳定性,实现噬菌体的有效传递。Lin 等[23]研究表明采用薄膜分散法制备聚l-赖氨酸包被噬菌体脂质体来增加其的稳定性,对大肠杆菌O157:H7 达到了预期的抑菌效果,能够延长贮藏时间,且不会对猪肉样品品质造成影响,噬菌体的包埋封装技术可使得噬菌体制剂的使用更加安全便捷。
乳制品由于其自身丰富的营养,同时也为致病菌提供了适宜的生长环境。牛奶常用巴氏灭菌法进行灭菌,但是不规范的加工条件会导致在巴氏灭菌法后出现单核细胞李斯特氏菌感染,已有研究证明使用李斯特菌噬菌体A511 和P100 处理8 种易感染李斯特菌的食品,发现在巧克力牛奶和奶酪盐水中噬菌体的抑菌效果显著高于其他食品[24],而在复杂的食物基质中,则需要较高浓度的噬菌体来保证灭菌效果;在蔬菜中,噬菌体浓度下降,李斯特菌细胞计数增加,这可能是由于植物次生代谢物中可灭活病毒和噬菌体的物质导致的。金黄色葡萄球菌是污染乳制品最常见的致病菌之一,Bueno 等[25]在乳制品环境中分离出的两株金黄色葡萄球菌噬菌体,使用其混合物处理,能够使未发酵的奶酪乳中的金黄色葡萄球菌在减少了3.83 lg(CFU/g),且在凝固过程结束时,未检测到金黄色葡萄球菌;在成型奶酪中,对金黄色葡萄球菌也存在抑制效果,但并未全部消除,这表明噬菌体处理能够降低奶酪制作流程中金黄色葡萄球菌的污染风险,并且不会影响奶酪发酵。
流行病学研究将鸡蛋或含有鸡蛋的产品作为人类感染肠炎沙门氏菌的常见传播媒介,极易受到沙门氏菌的感染[26]。Thung 等[27]从零售肉类样品中分离到一株肠炎沙门氏菌裂解噬菌体SE07,在28~65 ℃温度范围内相对稳定,在pH4.0~11.0 保持稳定,能够有效减少感染肠炎沙门氏菌鸡蛋的细菌数量,但并未对噬菌体进行基因组分析,虽然噬菌体可以代替抗生素作为抑菌剂,但含有抗生素耐药性、毒力和溶源基因组序列的都存在潜在的安全问题。Yi 等[28]从美国俄亥俄州畜牧场分离的两株沙门氏菌噬菌体OSY-STA 和OSYSHC,在pH5~11 和4~55 ℃条件下仍能存活,两种噬菌体组合处理使感染鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌的液态蛋细菌分别降低1.8、2.5 lg(CFU/mL)。李艳秀等[29]通过同源重组的方法将噬菌体WG01 宿主决定区基因片段替换给噬菌体QL01,并用沙门氏菌作为宿主菌筛选嵌合噬菌体,发现嵌合噬菌体都获得了相对较宽的宿主谱且具有遗传稳定性,其中嵌合噬菌体QWG最多可裂解14 种沙门氏菌,这表明采用基因改造的方法可以产生宿主谱拓宽且能稳定遗传的嵌合噬菌体。食源性致病菌对蛋制品的感染还可在蛋鸡养殖过程中防治,葛龙等[30]在蛋鸡饲料中添加可裂解鸡魏氏梭菌、沙门氏菌和大肠杆菌的噬菌体复合物,可以提高蛋鸡产蛋率和鸡蛋品质,能显著降低蛋鸡肠道中大肠杆菌和沙门氏菌数量,降低鸡蛋受到大肠杆菌和沙门氏菌感染的风险。在禽类养殖过程中使用噬菌体防治方法,不仅可以降低禽肉、禽蛋等产品的食源性细菌感染风险,还可以通过动物的排泄物对环境中的有害菌进行灭杀,提升养殖环境,其效率远高于仅在食品中通过噬菌体防治食源性细菌感染。
副溶血弧菌可导致水产动物弧菌病,又是食源性致病菌,可引发肠胃炎、败血症等疾病,对水产养殖业及公共卫生安全具有较大威胁。You 等[31]从牡蛎中分离到副溶血性弧菌裂性噬菌体VPT02 并进行基因组分析,该噬菌体可裂解副溶血性弧菌耐药菌株;噬菌体VPT02 有较好的热稳定性和酸碱稳定性,在4~50 ℃条件下能够保持效价,在pH3~11 范围内保持较好滴度;能提高感染副溶血性弧菌的丰年虾的存活率,减少即食生鱼片上的副溶血性弧菌,表明噬菌体VPT02 是一种潜在的抗菌产品,可广泛用应用于水产品生产和水产即食食品防治中。Axelsson 等[32]研究噬菌体Listx P100 对感染单核细胞增生李斯特菌发酵鱼的影响,在发酵使用噬菌体处理,整个发酵过程细菌数量平均减少0.9 lg(CFU/mL)。但由于水产动物的生存环境复杂多变,细菌性疾病的发生往往是由于多种细菌混合感染,导致水产产品中的食源性细菌防治形势更加严峻,单独使用某种噬菌体难以达到预期效果,可以使用噬菌体鸡尾酒来靶向裂解多种细菌。乔欢等[33]在海水中分分离获得3 株AHPND 致病型副溶血性弧菌烈性噬菌体,3 种噬菌体的混合物对AHPND 致病型副溶血性弧菌和非AHPND 致病型副溶血性弧菌的裂解率均高于3 株噬菌体的单独裂解率,这表明噬菌体混合后能够提高对细菌的识别率,扩大裂解范围。
噬菌体VPT02 基因组图谱见图2。
图2 噬菌体VPT02 基因组图谱
Fig.2 Genome mapping of phage VPT02
即食生鲜蔬菜和水果是食源性致病菌传播的重要载体之一[34]。噬菌体鸡尾酒ECP-100 能够显著减少接种3 种大肠杆菌O157:H7 菌株的西兰花、西红柿和菠菜中大肠杆菌数量,但在实际生活中这3 种食品很难达到样品中这种高水平的大肠杆菌污染,还需要更多试验来证实其灭菌效果[35]。Carter 等[36]模拟了食品贮藏条件,使用噬菌体制剂EcoShield™减少了生菜中大肠杆菌O157:H7 污染近87%且在冷藏条件下维持了7 d,表明噬菌体制剂在防治食品大肠杆菌污染是一个安全有效的方法。对于果蔬中沙门氏菌的噬菌体防治也有报道,Spricigo 等[37]使用3 种噬菌体的混合物处理鲜切生菜,降低了生菜中鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌的细胞数量。
水果的物理形态、pH 值等因素也会影响噬菌体的抑菌效果。Oliveira 等[38]报道噬菌体制剂Listx P100 在10 ℃贮藏条件下对甜瓜、梨和苹果的果汁中的抑菌作用要高于切片中,这可能由于噬菌体被添加至切片表面不能进行扩散与存活的细菌接触有关,在液体中噬菌体能够完成扩散,充分与细菌接触;李斯特菌在甜瓜切片中生长最为显著,且噬菌体处理效果也最为显著,这可能有甜瓜较高的pH 值有关。
目前噬菌体在防治食品领域已有诸多研究,噬菌体防治食源性致病菌将会成为未来的研究趋势与热点,成为对抗抗生素耐药性细菌的重要举措。食品的pH 值、温度、化学成分等基质也影响着噬菌体作用效果,要充分了解某些食品基质参数,必须针对每种食物体系对所使用的噬菌体浓度进行专门优化,为噬菌体的精准使用和产业化应用提供支持。除了筛选宽宿主谱的噬菌体外,还可以通过基因改造拓宽噬菌体宿主谱,从而最大限度地减少鸡尾酒配方所需的噬菌体种类。全基因组序列是噬菌体研究内容的重要组成部分,必须确定噬菌体的生物学特,还必须确定其遗传特性,确保噬菌体在食品领域中的安全性与稳定性。尽管噬菌体相比与抗生素不易产生细菌耐药性,但在细菌和噬菌体相互竞争和共同进化过程中,细菌产生了抵御噬菌体感染的天然免疫,要进一步加强基因工程噬菌体的研发,对噬菌体结构功能和机制作用机制进行深入研究,为噬菌体在防治食品中食源性致病菌的应用提供新思路。
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