骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种O-糖基化磷酸蛋白，归类于细胞外基质蛋白，由分泌型磷酸蛋白1基因（secreted phosphoprotein-1，SPP-1）编码产生[1]。OPN 作为一种多功能蛋白，可参与骨重塑、钙沉积、免疫调节和抑制上皮细胞凋亡等生理功能[2]。此外，OPN在炎症反应中还具有重要的调节作用，尤其是在肠道炎症中，OPN 在炎症不同阶段发挥了双向的作用，可成为临床上结肠炎等疾病的炎症指标和干预靶点。有研究表明OPN 有利于维持成年人和婴幼儿的正常肠道稳态，对婴幼儿肠道、大脑及免疫功能发育具有重要作用。本文综述了OPN 在调节肠道炎症和维持肠道稳态中发挥的作用，并讨论了OPN 对于婴幼儿早期发育的研究意义及应用前景，以期为后续OPN 在肠道中的研究方向提供视野。
OPN 蛋白分子中含有特异的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Glu-Asp，RGD）序列，该序列对OPN 的黏附功能起着重要作用[3]。OPN 一方面可以通过RGD 途径与细胞表面整合素受体结合发挥作用，另一方面也可通过非RGD 途径与CD44 蛋白的变异体结合。OPN与不同细胞受体结合的能力使其成为一种多效性蛋白，在多种组织和细胞中表达并发挥功能，如细胞的黏附、募集、分化、信号传导及细胞因子表达等[4]。在骨和肾脏组织中表达的OPN 有介导骨重塑、抑制矿物沉积、调节骨组织中胶原原纤维的形成和肾晶体形成等生理功能[5-6]。Trostel 等[7]发现在肾炎小鼠模型中，OPN基因全部敲除的小鼠与野生小鼠相比表现出炎症和纤维化的增加，以及肾脏中氧化还原稳态的丧失。但在同样的肾炎模型中，OPN 基因在巨噬细胞特异的缺失则可以保护小鼠免受肾脏损伤。体液中存在的OPN，如血浆（约35 μg/L）、尿液（约4 mg/L）、乳汁尤其是人类母乳（约138 mg/L），被认为具有支持新生儿免疫的作用[8]。另外，研究表明肠道组织中的细胞同样可合成OPN，包括肠上皮细胞和活化的免疫细胞[9]。其中肠上皮细胞是OPN 的非免疫来源，肠道OPN 可能通过其抗凋亡作用保护上皮细胞和上皮淋巴细胞；而活化的巨噬细胞、树突细胞、自然杀伤细胞和T 淋巴细胞可作为OPN 的免疫来源，使OPN 作为先天免疫和适应性免疫串扰的介质[10]。这说明宿主体内不同来源的OPN在疾病中发挥不同的生理作用。
OPN 正在成为疾病中免疫细胞生物学的关键调控因子。在炎症过程中，OPN 参与免疫介导和炎症性疾病的发展，并加强宿主对感染的免疫应答[10-11]。最初，OPN 被Senger 等[12]鉴定为上皮细胞恶性转化的标记物，随后被归类为Th1 细胞因子，促进Th1 细胞的分化和激活，因此，OPN 一直被认为会加剧几种慢性炎症疾病的炎症反应。临床上也观察到血浆OPN 升高通常与心血管疾病、炎症性肠病、胃癌等疾病明显相关[13-15]，可作为某些疾病诊疗和预后评估的分子标志物。然而，有研究表明OPN 也可通过活化的巨噬细胞和Th2 细胞因子的表达来抑制NO 的产生，减轻组织损伤[16-17]。各类免疫细胞及细胞因子介导的炎症反应在肠道疾病的发病机制中起关键作用，会导致免疫反应失调、上皮组织损伤、白细胞募集等。由此推测，OPN可能会在肠道炎症和疾病中发挥调控作用。
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种复发缓解型疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），其特征是整个胃肠道的复发性肠道炎症，会明显引起肠道内免疫反应失调。多项研究报道OPN 参与IBD 的发展[18-20]。一方面，OPN 的表达与肠道炎症的发展有关。有研究表明，OPN 表达的缺失会加重肠道炎症反应，如Toyonaga 等[21]认为OPN 的缺乏导致肠道微生物群失调并破坏巨噬细胞的吞噬活性，从而加速了小鼠结肠炎的自发性发展。Da Silva 等[22]在葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的急性结肠炎模型的研究中观察到，OPN 的缺失使小鼠肠道组织损伤加剧、修复减少，并且会增加宿主结肠炎的易感性。对小鼠进行外源OPN 补充后，小鼠结肠炎的疾病活动指数降低；此外，OPN 还恢复了DSS 引起的红细胞和血红蛋白减少，并降低了肠道中性粒细胞活性[23]。然而，另有研究表明，OPN 在结肠炎症中具有双重调节作用，在急性炎症期间，OPN 激活先天免疫，减少组织损伤并启动黏膜修复；而在慢性炎症期间，OPN 促进Th1 反应并加强吞噬清除功能，从而加剧了炎症反应[18]。另一方面，肠道炎性组织中不同类型细胞的OPN 表达模式有所差异。如在乳糜泻患者的回肠组织中，尽管黏膜总OPN 的表达量与对照组织相比没有明显差异，但经免疫组化和原位杂交分析显示，OPN 主要存在于溃疡病变附近的浆细胞而不是肠上皮细胞[24]。在针对IBD 患者及模型小鼠的研究中发现，OPN 在肠上皮细胞中的表达明显降低，进一步抑制了磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）、磷酸化蛋白38（phosphorylated protein-38，p-P38）和磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）的活性，从而加重了肠上皮细胞的损伤，相比之下，固有层渗出细胞中OPN 的表达却明显高于对照组[25-26]。因此，肠上皮细胞中OPN 减少会使肠道屏障受损，而肠道固有层浆细胞中OPN 的表达可能通过影响细胞存活而促进疾病的慢性炎症。
由此可见，OPN 在肠道炎症中既能发挥抑炎作用，也可发挥促炎作用。一方面，OPN 促进Th1 免疫反应会增强炎症反应，其募集巨噬细胞的能力可能会加剧炎症组织损伤。因此，某些IBD 等肠炎患者血浆中OPN 水平出现升高的现象。另一方面，肠道中的OPN水平和黏膜修复有关，包括调节中性粒细胞的数量及其破坏性的活动、减少促炎细胞因子的释放以及恢复肠上皮屏障等。在未来临床实践中，血浆中的OPN 可以作为肠道炎症标志物，而肠道上皮细胞中的OPN 或可作为疾病中的干预靶点。此外，由于OPN 具有潜在的双重调节功能，在利用OPN 作为治疗方法时应结合实际情况，特别是在肠道炎症的情况下。
除了在炎症状态下表达，OPN 也在正常肠道中的浆细胞、固有层细胞亚群以及肠上皮细胞中规律表达[24，27]。此外，在OPN 基因敲入小鼠肠道中的淋巴集结、固有层和上皮细胞中的CD8α+T 细胞中检测到了OPN 的正常表达[28]。但目前无法确定OPN 在健康肠道中的表达机制和作用。在此推测，OPN 不仅可以作为肠道在病理条件下的潜在干预靶点，在健康的肠道组织中还能够发挥维持肠道稳态的作用。肠道是一个巨大而复杂的微生态系统，肠道微生物被视为人体的一个“新器官”。影响肠道稳态的因素包括肠上皮细胞的通透性、肠道淋巴细胞的免疫调节、肠道菌群中有益菌的比例和致病菌的定植等。目前已有研究表明，OPN 通过保护对肠上皮细胞通透性和平衡肠道菌群，促进肠道淋巴细胞的成熟，保障正常的肠道屏障功能[28]。
肠道屏障是将肠道微生物与宿主隔开的细胞层，其组成包括由粘蛋白和抗菌分子组成的黏液层，由紧密连接蛋白连接的肠道上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEC），以及参与微生物相互作用的细胞群[29]。肠道屏障受损会使肠道通透性增加，肠道微生物移位，造成黏膜免疫系统的过度激活。多种因素会导致肠道屏障受损，如疾病、有害菌及其产物、紧密连接完整性的改变、IEC 被破坏等[30]。肠上皮细胞表达的OPN 有助于维持肠屏障功能的稳定，基因缺失会导致紧密连接蛋白受损、肠通透性增加。动物实验中，OPN 基因敲除会导致小鼠的肠道上皮细胞紧密连接蛋白受损，加速结肠炎的自发发展[21，31]，而外源补充OPN 能修复损伤，缓解或预防因肠屏障受损引起的炎症反应。Wei 等[32]将OPN 载入透明质酸功能化的聚合物纳米颗粒中，通过灌胃给药结肠炎小鼠，发现OPN 通过增强肠道屏障和减轻体内炎症，对结肠炎有补救作用。补充OPN 可以调节轮状病毒感染的小鼠肠道免疫反应、降低炎症因子水平、维护免疫平衡[33]。在酒精性肝病小鼠模型中，牛乳OPN 通过保持紧密连接蛋白的表达，从而维持肠道的完整性和通透性，减少了野生小鼠和OPN 缺陷小鼠的肝损伤[34]。Das 等[35]的研究表明，肠上皮细胞中OPN表达的增加保持了肠道通透性，可防止酒精诱导的小鼠肠道生态失调。此外，另有研究表明CD4+T 细胞来源的OPN 作用于肠上皮细胞，可减轻肠上皮细胞的死亡[36]。由此可见，OPN 的这种维持肠屏障功能稳定的功能是通过对肠上皮细胞的促进增殖和抑制凋亡实现的。体外实验中，来自人乳和牛乳的OPN 均可增强人肠上皮细胞增殖，并明显改变细胞增殖和免疫功能相关基因的表达[37]。添加一定剂量的外源性OPN，可提高巨噬细胞OPN 基因缺失的吞噬作用[21]。因此，在自身OPN 表达不足的情况下可通过外源OPN 的干预保障正常的肠道功能。此外，OPN 在维持肠上皮内淋巴细胞稳态中也发挥重要作用。肠上皮内淋巴细胞（intestinal epithelial lymphocytes，IEL）包括位于肠腔和固有层无菌环境之间界面处的上皮细胞中的多种细胞群，被认为是肠道免疫反应的关键组成部分[38]。OPN 表达缺陷型小鼠的IEL 亚群细胞数量明显减少，而外源性的OPN 在体外可以由CD44 介导，刺激小鼠IEL 亚群和来自人类肠道未分离IEL 的存活[39]，说明OPN 具有维持肠道免疫的功能。
肠道菌群与宿主之间存在相互依赖、制约的关系，对宿主的健康、营养物质的消化吸收、生长发育调控、免疫调节和疾病预防有重要的意义[40]。有研究表明，OPN 具有调节肠道菌群、维持肠道稳态的作用。与OPN基因未敲除小鼠相比，OPN 基因缺失小鼠的梭状芽孢杆菌XIVa 亚群（Clostridium cluster XIVa）丰度明显降低，而梭状芽孢杆菌XVIII 亚群（Clostridium cluster XVIII）丰度更高[21]。有研究表明，OPN 缺失导致小鼠IEL中TCRγδ+亚群数量减少，并且粪便样本的微生物群中拟杆菌门减少，而厚壁菌门（Firmicutes）、脱铁杆菌门（deferribacteres）、变形菌门（Proteobacteria）和软壁菌门（Tenericutes）均增加，分析OPN 是通过维持IEL 亚群的生存参与肠道共生菌的调控 [28]。通过喂食含牛乳OPN 或重组OPN 的蛋白，可以使OPN 缺陷小鼠的微生物组与野生型小鼠更相似，主要表现在Dorea 属（一种毛螺菌科的革兰氏阳性和不形成孢子的细菌属）丰度升高，而乳酸菌属（Lactobacillus）丰度降低[41]。也有研究表明，OPN 可通过调节宿主肠道菌群稳态影响宿主健康。例如，胃肠道是急性胃肠移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）的主要靶器官，在小鼠aGVHD 模型中，OPN 通过增加阿克曼氏菌（Akkermansia）的丰度降低aGVHD 的风险[36]。
由此可见，OPN 可通过保护肠道上皮细胞和平衡肠道菌群的途径维持肠道屏障功能或修复肠组织损伤，有益于肠道稳态和宿主健康。
人或小鼠等动物内源表达和外源添加的OPN 均可以影响肠道的免疫和稳态，特别是在早期发育阶段，母乳中的OPN 有助于婴幼儿肠道免疫功能的建立和维持[8]。因此，饮食中添加OPN 对婴幼儿的健康生长和发育具有重要作用。
首先，牛乳来源的OPN 和人乳OPN 的结构相似，二者的氨基酸序列以及磷酸化、糖基化修饰位点具有较高的同源性[42]。其次，摄入牛乳OPN 的婴儿血浆中检测到OPN 水平升高[43]，并能够影响全身免疫[44]，说明食物来源的OPN 可被人体吸收利用。在动物实验中，外源添加OPN 可以促进肠道组织发育，增加肠道免疫细胞的分化和大脑发育。分别给予刚出生的猕猴幼仔母乳、普通奶粉及OPN 强化奶粉喂养，结果显示母乳组与OPN 强化奶粉组幼猴肠道的mRNA 表达更为接近[45]。在早产猪模型中，基础牛奶水平上添加OPN 干预的仔猪与对照组相比，肠道组织中绒毛与隐窝比率较高，单核细胞和淋巴细胞计数也更高[46]。Jiang 等[47-48]发现牛乳OPN 在小鼠体内能抵抗胃肠道消化，增加了十二指肠绒毛高度和隐窝深度，其与母乳喂养组的小鼠相似；并且OPN 可能通过增加髓鞘相关糖蛋白和髓鞘碱性蛋白的表达来促进小鼠脑髓鞘形成、改善认知发育。Joung 等[49]发现饲粮中添加牛乳OPN 不会对仔猪总体生长性能或健康指标产生负面影响，这表明在猪模型中连续饲喂OPN 是安全的。同时，OPN 饲喂的仔猪不同脑区的相对体积也有所增加，说明其有利于早期大脑发育。在人群实验和临床研究中，添加OPN的配方奶粉会影响婴儿个体免疫发育和健康。在一项临床实验中，添加牛乳OPN 的配方奶粉增加了6 个月大婴儿的T 细胞比例，并且OPN 添加的浓度与母乳浓度相似时比例最高[50]。另有研究发现，在婴儿摄入添加OPN 的配方奶粉会改变氨基酸代谢和细胞因子反应，使其与母乳喂养婴儿更相似，并且降低了婴儿发热率[51]。因此，配方奶粉中添加一定浓度的OPN 有助于婴儿的肠道增殖和成熟、脑髓鞘形成和神经发育，以及生命早期的免疫发育。在上述研究中，尽管学者已完成了多方面的尝试，然而食物中添加OPN 对人体的作用、外源OPN 与母乳OPN 在功能上的差距仍需要进行大量的研究和评价[52]。欧盟营养、新型食品和食品过敏原小组应欧盟委员会的要求评估了牛乳OPN 的安全性，最终欧盟食品安全局认为牛乳OPN 作为一种新型食品（在建议的使用条件下）是安全的[53]。但目前国内对于乳源OPN 的研究处于起步阶段，在提取技术、功能性研究以及安全性标准方面还存在不足，需要更深入的功能性和安全性评价。
综上所述，OPN 是一种多效性蛋白，在调节肠道免疫和维持肠道稳态中发挥重要功能。一方面，无论是在肠道的病理条件下还是在正常生理条件下，OPN的表达均与炎症的发生、发展和抑制密切相关，主要是通过维持或修复肠上皮细胞以及调节肠相关T 淋巴细胞的免疫激活实现的。OPN 的这种作用机制取决于这一分子在肠组织表达的时空特异性，可作为肠道炎症检测和干预的潜在靶点。另一方面，肠环境中内源或外源的OPN 还具有调节肠道菌群进而影响肠道稳态的作用。因此在食物中添加OPN 有助于改善或促进人体健康，特别是在配方奶粉中添加OPN 成分有益于婴幼儿的生长发育。另外，肠道作为人体最大的免疫器官，与之共生的微生物群在调节宿主免疫中有巨大的贡献，而益生菌、益生元或后生元对肠道菌群的调节作用被广泛认可。因此，OPN 与肠道菌群的协同作用或成为更加有效提高肠道免疫功能的途径，开展益生菌与OPN 联合使用对平衡肠道免疫和维持/修复肠道稳态的研究是未来发展趋势。
[1] IIDA T, WAGATSUMA K, HIRAYAMA D, et al. Is osteopontin a friend or foe of cell apoptosis in inflammatory gastrointestinal and liver diseases?[J].International Journal of Molecular Sciences,2017,19(1):7.
[2] GORDON J N, MACDONALD T T. Osteopontin: A new addition to the constellation of cytokines which drive T helper cell type 1 responses in Crohn’s disease[J].Gut,2005,54(9):1213-1215.
[3] LEE H,JIN Y C,KIM S W,et al.Proangiogenic functions of an RGDSLAY-containing osteopontin icosamer peptide in HUVECs and in the postischemic brain[J].Experimental&Molecular Medicine,2018,50(1):e430.
[4] ICER M A,GEZMEN-KARADAG M.The multiple functions and mechanisms of osteopontin[J].Clinical Biochemistry,2018,59:17-24.
[5] SI J Y,WANG C W,ZHANG D H,et al.Osteopontin in bone metabolism and bone diseases[J].Medical Science Monitor:International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 2020,26:e919159.
[6] KALETA B. The role of osteopontin in kidney diseases[J]. Inflammation Research,2019,68(2):93-102.
[7] TROSTEL J,TRUONG L D,RONCAL-JIMENEZ C,et al.Different effects of global osteopontin and macrophage osteopontin in glomerular injury[J]. American Journal of Physiology Renal Physiology,2018,315(4):F759-F768.
[8] BRUUN S, JACOBSEN L N, ZE X L, et al. Osteopontin levels in human milk vary across countries and within lactation period: Data from a multicenter study[J]. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,2018,67(2):250-256.
[9] BROWN L F,BERSE B,VAN DE WATER L,et al.Expression and distribution of osteopontin in human tissues:Widespread association with luminal epithelial surfaces[J]. Molecular Biology of the Cell,1992,3(10):1169-1180.
[10] ASHKAR S,WEBER G F,PANOUTSAKOPOULOU V,et al.Eta-1(osteopontin):An early component of type-1(cell-mediated)immunity[J].Science,2000,287(5454):860-864.
[11] XU C H, WU Y H, LIU N. Osteopontin in autoimmune disorders:Current knowledge and future perspective[J].Inflammopharmacology,2022,30(2):385-396.
[12] SENGER D R,ASCH B B,SMITH B D,et al.A secreted phosphoprotein marker for neoplastic transformation of both epithelial and fibroblastic cells[J].Nature,1983,302(5910):714-715.
[13] CARBONE F, RIGAMONTI F, BURGER F, et al. Serum levels of osteopontin predict major adverse cardiovascular events in patients with severe carotid artery stenosis[J].International Journal of Cardiology,2018,255:195-199.
[14] 陈忠,朱燕,毛飞.骨桥蛋白在胃癌诊疗中的临床应用价值[J].中国卫生检验杂志,2021,31(16):1998-2000,2003.CHEN Zhong,ZHU Yan,MAO Fei.Clinical value of osteopontin in the diagnosis and treatment of gastric cancer[J]. Chinese Journal of Health Laboratory Technology,2021,31(16):1998-2000,2003.
[15] 张蕾,黄烨,王幸,等.骨桥蛋白在心血管疾病中的预测价值及作用研究[J].医学研究杂志,2022,51(9):27-29.ZHANG Lei, HUANG Ye, WANG Xing, et al. Predictive value and role of osteopontin in cardiovascular diseases[J]. Journal of Medical Research,2022,51(9):27-29.
[16] ATKINS K,BERRY J E,ZHANG W Z,et al.Coordinate expression of OPN and associated receptors during monocyte/macrophage differentiation of HL-60 cells[J].Journal of Cellular Physiology,1998,175(2):229-237.
[17] ROLLO E E,LASKIN D L,DENHARDT D T.Osteopontin inhibits nitric oxide production and cytotoxicity by activated RAW264.7 macrophages[J].Journal of Leukocyte Biology,1996,60(3):397-404.
[18] HEILMANN K,HOFFMANN U,WITTE E,et al.Osteopontin as twosided mediator of intestinal inflammation[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine,2009,13(6):1162-1174.
[19] GLAS J, SEIDERER J, BAYRLE C, et al. The role of osteopontin(OPN/SPP1) haplotypes in the susceptibility to Crohn’s disease[J].PLoS One,2011,6(12):e29309.
[20] MASUDA H, TAKAHASHI Y, ASAI S, et al. Distinct gene expression of osteopontin in patients with ulcerative colitis[J]. Journal of Surgical Research,2003,111(1):85-90.
[21] TOYONAGA T,NAKASE H,UENO S,et al.Osteopontin deficiency accelerates spontaneous colitis in mice with disrupted gut microbiota and macrophage phagocytic activity[J]. PLoS One, 2015, 10(8):e0135552.
[22] DA SILVA A P B,POLLETT A,RITTLING S R, et al. Exacerbated tissue destruction in DSS-induced acute colitis of OPN-null mice is associated with downregulation of TNF-alpha expression and nonprogrammed cell death[J]. Journal of Cellular Physiology, 2006,208(3):629-639.
[23] DA SILVA A P B,ELLEN R P,SØRENSEN E S,et al.Osteopontin attenuation of dextran sulfate sodium-induced colitis in mice[J].Laboratory Investigation,2009,89(10):1169-1181.
[24] GASSLER N,AUTSCHBACH F,GAUER S,et al.Expression of osteopontin(eta-1) in crohn disease of the terminal ileum[J]. Scandinavian Journal of Gastroenterology,2002,37(11):1286-1295.
[25] TANG R H,YANG G,ZHANG S H,et al.Opposite effects of interferon regulatory factor 1 and osteopontin on the apoptosis of epithelial cells induced by TNF-α in inflammatory bowel disease[J]. Inflammatory Bowel Diseases,2014,20(11):1950-1961.
[26] CHEN F Y, LIU H C, SHEN Q, et al. Osteopontin: Participation in inflammation or mucosal protection in inflammatory bowel diseases?[J].Digestive Diseases and Sciences,2013,58(6):1569-1580.
[27] SATO T, NAKAI T, TAMURA N, et al. Osteopontin/Eta-1 upregulated in Crohn’s disease regulates the Th1 immune response[J].Gut,2005,54(9):1254-1262.
[28] ITO K, NAKAJIMA A, FUKUSHIMA Y, et al. The potential role of Osteopontin in the maintenance of commensal bacteria homeostasis in the intestine[J].PLoS One,2017,12(3):e0173629.
[29] BUSCARINU M C, FORNASIERO A, ROMANO S, et al. The contribution of gut barrier changes to multiple sclerosis pathophysiology[J].Frontiers in Immunology,2019,10:1916.
[30] MASSIER L, BLÜHER M, KOVACS P, et al. Impaired intestinal barrier and tissue bacteria: Pathomechanisms for metabolic diseases[J].Frontiers in Endocrinology,2021,12:616506.
[31] WOO S H,LEE S H,PARK J W,et al.Osteopontin protects colonic mucosa from dextran sodium sulfate-induced acute colitis in mice by regulating junctional distribution of occludin[J]. Digestive Diseases and Sciences,2019,64(2):421-431.
[32] WEI F,LANG Y H,SHEN Q,et al.Osteopontin-loaded PLGA nanoparticles enhance the intestinal mucosal barrier and alleviate inflammation via the NF-κB signaling pathway[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2020,190:110952.
[33] ROLLO E E,HEMPSON S J,BANSAL A,et al.The cytokine osteopontin modulates the severity of rotavirus diarrhea[J].Journal of Virology,2005,79(6):3509-3516.
[34] GE X D,LU Y K,LEUNG T M,et al.Milk osteopontin,a nutritional approach to prevent alcohol-induced liver injury[J]. American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology, 2013,304(10):G929-G939.
[35] DAS S, SONG Z L, HAN H, et al. Intestinal osteopontin protects from alcohol-induced liver injury by preserving the gut microbiome and the intestinal barrier function[J]. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology,2022,14(4):813-839.
[36] AGGARWAL N,DEERHAKE M E,DIPALMA D,et al.Secreted osteopontin from CD4+T cells limits acute graft-versus-host disease[J].Cell Reports,2021,37(13):110170.
[37] JIANG R L, LONNERDAL B. Human and bovine osteopontin from milk and recombinant human osteopontin may stimulate intestinal proliferation and immune functions via various mechanisms revealed by microarray analysis[J].The FASEB Journal,2013,27(S1):45.1.
[38] OLIVARES-VILLAGÓMEZ D, VAN KAER L. Intestinal intraepithelial lymphocytes: Sentinels of the mucosal barrier[J]. Trends in Immunology,2018,39(4):264-275.
[39] NAZMI A, GREER M J, HOEK K L, et al. Osteopontin and iCD8α cells promote intestinal intraepithelial lymphocyte homeostasis[J].Journal of Immunology(Baltimore,Md:1950),2020,204(7):1968-1981.
[40] KHO Z Y, LAL S K. The human gut microbiome-A potential controller of wellness and disease[J].Frontiers in Microbiology,2018,9:1835.
[41] CHEN J N,ZENG P,GONG L,et al.Osteopontin exacerbates highfat diet-induced metabolic disorders in a microbiome-dependent manner[J].mBio,2022,13(6):e0253122.
[42] JIANG R L,LÖNNERDAL B.Biological roles of milk osteopontin[J].Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2016,19(3):214-219.
[43] JIANG R L,LÖNNERDAL B.Osteopontin in human milk and infant formula affects infant plasma osteopontin concentrations[J].Pediatric Research,2019,85(4):502-505.
[44] JIANG R L, LÖNNERDAL B. Effects of milk osteopontin on intestine, neurodevelopment, and immunity[J]. Nestle Nutrition Institute Workshop Series,2020,94:152-157.
[45] DONOVAN S M, MONACO M H, DRNEVICH J, et al. Bovine osteopontin modifies the intestinal transcriptome of formula-fed infant Rhesus monkeys to be more similar to those that were breastfed[J].The Journal of Nutrition,2014,144(12):1910-1919.
[46] AASMUL-OLSEN K,HENRIKSEN N L,NGUYEN D N,et al.Milk osteopontin for gut, immunity and brain development in preterm pigs[J].Nutrients,2021,13(8):2675.
[47] JIANG R L, LÖNNERDAL B. Evaluation of bioactivities of bovine milk osteopontin using a knockout mouse model[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,2020,71(1):125-131.
[48] JIANG R L,PRELL C,LÖNNERDAL B.Milk osteopontin promotes brain development by up-regulating osteopontin in the brain in earlylife[J].FASEBJournal:Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology,2019,33(2):1681-1694.
[49] JOUNG S,FIL J E,HECKMANN A B,et al.Early-life supplementation of bovine milk osteopontin supports neurodevelopment and influences exploratory behavior[J].Nutrients,2020,12(8):2206.
[50] WEST C E,KVISTGAARD A S,PEERSON J M,et al.Effects of osteopontin-enriched formula on lymphocyte subsets in the first 6 months of life:A randomized controlled trial[J].Pediatric Research,2017,82(1):63-71.
[51] LÖNNERDAL B,KVISTGAARD A S,PEERSON J M,et al.Growth,nutrition, and cytokine response of breast-fed infants and infants fed formula with added bovine osteopontin[J]. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,2016,62(4):650-657.
[52] DEMMELMAIR H,PRELL C,TIMBY N,et al.Benefits of lactoferrin,osteopontin and milk fat globule membranes for infants[J].Nutrients,2017,9(8):817.
[53] EFSA NOVEL Foods and Food Allergens(NDA)Panel on Nutrition,TURCK D, CASTENMILLER J, et al. Safety of bovine milk osteopontin as a Novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283[J].EFSA Journal European Food Safety Authority,2022,20(5):e07137.
Roles of Osteopontin in Regulating Gut Inflammation and Maintaining Gut Homeostasis
史璇，张涛，高广琦，等.骨桥蛋白在调节肠道炎症和维持肠道稳态中的作用[J].食品研究与开发，2023，44（7）：1-5.
SHI Xuan，ZHANG Tao，GAO Guangqi，et al. Roles of Osteopontin in Regulating Gut Inflammation and Maintaining Gut Homeostasis[J].Food Research and Development，2023，44（7）：1-5.