植物多酚是一类具有多元酚化学结构物质的总称,是常见的植物源生物活性物质,广泛存在于水果、茶、咖啡等食品中[1]。植物多酚具有促进健康的作用,对肿瘤、心脑血管疾病、炎症、糖尿病等人类疾病具有重要的预防功能[2],并被广泛应用于医疗、食品等领域。近年来,植物多酚在防治2 型糖尿病方面的应用也引起广泛关注[3]。2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一类因胰岛素分泌相对不足和(或)胰岛素抵抗引起,并以持续性高血糖、糖脂代谢紊乱为特征的慢性代谢性疾病[4],已成为威胁人类健康和生命安全的主要慢性代谢性疾病之一[5]。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020 年)》显示,我国成年居民糖尿病患病率为11.9%[6],其中T2DM 患病率占90%以上[7]。T2DM 与遗传因素和环境因素(包括饮食)均有关。膳食中的营养素可以通过多种方式影响机体内某种细胞的基因表达,或直接作为转录因子的配体,或营养素代谢产生的中间体或底物可改变细胞信号传导途径[8],进而发挥有益健康的作用。流行病学研究发现,膳食是降低糖尿病等慢性代谢疾病发生概率的关键因素,它与膳食中富含抗氧化能力强、含量高的植物素和酚类物质密切相关[9]。植物多酚可以抗氧化、改善糖脂代谢紊乱,起到降血糖的作用,但人体对其生物利用度较低。摄入的膳食多酚仅有5%~10%可被小肠吸收[10]。导致多酚化合物生物利用度较低的主要因素有3 个方面:一是其在胃肠道的吸收能力较低,不稳定,二是其在肠道内的生物转化和过度代谢,三是其在体内的快速排泄[11]。植物多酚的生物利用度与其结构密切相关,深入了解其结构与生物利用度的关系,可为深入认识并利用植物多酚的降血糖功能奠定理论基础。本文从植物多酚的结构出发,综述不同结构的植物多酚的生物利用度及其降血糖功效,以期为合理利用植物多酚开发降血糖食品提供理论参考。
植物多酚化合物种类繁多,目前已被鉴定出8 000多种多酚化合物,分子量为500 Da~3 000 Da。植物多酚的结构非常复杂,根据其碳骨架的性质可以分为黄酮类物质和非黄酮类物质,后者又包括酚酸、芪类和木酚素[12]。
1.1.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物是由两个具有酚羟基的苯环通过三碳桥连结而成的具有C6(A)-C3(C)-C6(B)骨架的化合物[13]。目前已从植物中鉴定出4 000 多种黄酮类化合物,根据中央三碳链C3 的氧化程度、B 环的连接位置以及三碳链是否构成环状等特点,可将黄酮类化合物分为黄酮(醇)类、二氢黄酮(醇)类、黄烷酮(醇)类、异黄酮类、查耳酮类和花青素类等。
黄酮类化合物具有2-苯基色原酮母核的结构,柑橘类水果是黄酮的主要来源,柑橘精油含黄酮6.5 g/L,橙子中橙皮苷含量为470 mg/L~761 mg/L。其他常见的黄酮类如芹菜素、木犀草素、甘草黄酮A 等,分布于芸香科、菊科、玄参科、唇形科、豆科、桑科等植物,存在于植物的叶、花、枝、果实、根和根皮等组织中。黄酮醇类为2-苯基色原酮-3-醇的衍生物,常见的黄酮醇类如山奈酚、槲皮素、淫羊藿苷、芦丁等,主要分布于蔷薇科、豆科、桑科等植物中。
二氢黄酮类具有2-苯基-2,3-二氢色原酮基本母核,如苦参醇A、甘草苷、橙皮苷等,分布于蔷薇科、芸香科、菊科、姜科等;二氢黄酮醇类具有2-苯基-2,3-二氢色原酮-3-醇母核,如满山红叶中的二氢槲皮素,分布于豆科、桑科和蔷薇科等。
异黄酮类是3-苯基色原酮的衍生物,包括二氢异黄酮类、异黄烷醇类、鱼藤酮类、紫檀素类等亚类。常见的异黄酮如大豆中的大豆素、葛根中的葛根素等。大豆中含有12 种异黄酮,包括游离型的苷元和相应的糖苷,大豆苷元、染料木酮和黄豆苷元是游离苷元,其相应的糖苷主要包括大豆苷、染料木苷、黄豆苷及它们的丙二酰化形式和乙酰化形式。
查耳酮类的骨架是二氢黄酮的C 环形成的,如根皮苷,异甘草素等,主要分布于菊科、豆科、蔷薇科植物,被认为是类黄酮家族的一部分,苹果和啤酒花是查尔酮的来源。天然的黄烷醇类包括黄烷-3-醇、黄烷-3,4-二醇和黄烷-4-醇,黄烷-3-醇衍生物为儿茶素类,由黄烷醇单体聚合而成的低聚体称原花青素类。花青素类的结构母核为2-苯基苯骈-吡喃盐,天然的花青素有21 种,在天然状态下,游离的花青素很少,大部分以糖苷形式存在。蓝莓中抗氧化活性最强的花青素是飞燕草素-3-葡萄糖苷,黑莓花青素中含有矢车菊素-3-戊糖苷,血橙含有矢车菊素-3-(6'-丙二酰)-葡萄糖苷。
1.1.2 非黄酮类化合物
酚酸是结构中有一个芳香环,且环上有一至多个酚羟基取代的化合物。目前从植物中已鉴定40 多种酚酸类化合物,主要包括羟基肉桂酸和苯甲酸型两类。肉桂酸型酚酸具有C3-C6 骨架,如没食子酸、对羟基苯甲酸、原儿茶酸、香草酸和丁香酸等;苯甲酸的衍生物具有C1-C6 骨架,如咖啡酸、阿魏酸、对香豆酸和芥子酸等。不同食物富含的多酚的种类也有些许差别,许多水果(石榴、葡萄)和蔬菜(甘蓝、圆葱和西蓝花)中主要含有酚酸类化合物。酚酸在蔬菜和水果中多以游离形式存在,但在壳、谷糠、种子中都是以结合态存在。
芪类化合物是指具有1,2-二苯乙烯母核或其聚合物的一类物质的总称,代表性的化合物为白藜芦醇,常与葡萄糖结合成苷的形式存在,少量以游离态的形式存在于桑葚、花生和葡萄、藜芦、决明子等天然植物或果实中,红葡萄酒中白藜芦醇含量很高,可达1.5 mg/L~3 mg/L。
木酚素是由两个松柏醇残基偶联形成的二酚化合物,多数以二聚体的形式存在,主要存在于亚麻、芝麻、南瓜籽和黑麦等食品中。亚麻木酚素与人体的雌激素结构十分相似,亚麻籽及亚麻油中木酚素的含量较高,一般约占亚麻籽质量的0.9%~1.5%[14]。
植物多酚发挥其有益于人体健康的生理功能主要取决于其生物利用度。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)将生物利用度定义为“药品中的活性成分或活性部位被吸收后,以有效形式到达作用部位的速度和利用程度”[15]。在食品营养学中,生物利用度被定义为从食物中摄入的营养素或化合物通过吸收从而可用于人体生理功能或储存的比例[16]。植物多酚的生物利用过程包括胃肠道消化(释放)、吸收、组织分布、代谢和排泄[17]。多酚化合物通过胃肠道后从食品的固态基质中释放出来,被吸收后穿过胃肠道上皮转运到循环系统,进而到达身体的各组织器官并发挥其生理活性。膳食中的多酚主要来自于咖啡、茶和果蔬等食物,但食物中的多酚仅5%可被十二指肠吸收,超过95%的多酚进入结肠后被肠道菌群发酵[18]。植物多酚的降血糖功能是由其结构决定的,而其在体内的吸收和利用也与其化学结构密切相关,植物多酚的结构对生物利用度的影响大致可归纳为以下方面。
1.2.1 黄酮类化合物在肠道中的吸收
多酚通常与糖或有机酸结合,以共价键与羟基或芳香碳环基团相连。多酚常连接的糖基有:葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸[11]。黄酮、异黄酮、黄酮醇和花青素的结构中通常都含有糖基。黄酮类化合物的生物利用度与其吸收程度有关。因其结构中含有糖苷,吸收程度有限,可被肠道细菌或人体肠道中β-糖苷酶裂解。黄酮类糖苷配基在黏膜和肝脏中通过酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶和儿茶酚-o-甲基转移酶)偶联形成类黄酮交联物,经胆汁排泄后,小肠下部的细菌将其水解和代谢,使类黄酮糖苷元重新吸收[11]。如广泛存在于柑橘类水果中的橙皮苷,是二氢黄酮的衍生物,以芸香糖苷的形式存在,由橙皮素与一分子的葡萄糖和鼠李糖构成。橙皮苷难溶于水,使其不易透过生物膜而被肠道吸收利用,所以生物利用度较低,但橙皮苷在小肠内经过脱糖基化后,可提高其水溶性,可被较好地吸收和利用[19]。此外,以不同糖苷形式广泛地存在于水果、蔬菜和坚果中的黄酮醇类化合物通常也含有糖苷化基团或者D-葡萄糖、L-鼠李糖、木质素、阿拉伯糖等取代基团。以槲皮素为例,洋葱中的槲皮素与1个或2 个葡萄糖分子结合,形成槲皮素-4′-葡萄糖和槲皮素-3,4′-葡萄糖;苹果中的则以槲皮素半乳糖苷形式存在,在浆果中以槲皮素阿拉伯糖苷形式存在,在酸豆中以槲皮素芸香糖苷(芦丁)形式存在[20]。由于含糖苷配基的槲皮素在小肠内的溶解性较差,含糖苷配基的槲皮素的生物利用度也较低。槲皮素被小肠的上皮细胞吸收之前,必须先除去所有结合的化学基团,可以通过糖苷酶水解法或者利用微生物降解除去槲皮素结合的糖基团,如利用乳糖酶根皮苷水解酶除去葡萄糖基团[21],也可以通过微生物降解将槲皮素代谢为苯甲酸衍生物[22]。
花青素是类黄酮化合物,虽然不同来源和结构的花青素均可被生物利用,但其化学结构不同导致生物利用度的差异很大。花青素在体内的主要代谢产物为葡萄糖苷和硫酸盐,吸收的过程主要由其糖基和酚类苷元的性质所决定,大部分可在胃部快速吸收,小部分则可在小肠处通过被动扩散透过生物膜而被直接吸收。如锦葵素-3-葡萄糖苷在小肠的吸收率为10.7%,矢车菊素-3-葡萄糖苷在小肠的吸收率为22.4%[23]。人饮用葡萄酒12 h 后尿液中的花青素的回收率仅为1.5%~5.1%。吸收后通过胆汁排泄的花青素和未被吸收的花青素都会进入大肠,经过肠道菌群代谢形成芳香族酚酸,部分分解产物被吸收入血循环,未被分解的花青素通过粪便排出体外。因此,对于与糖基相结合的多酚,特别是黄酮类化合物来说,因其水溶性较差使其在肠道中难被吸收,生物利用度降低。
1.2.2 酚酸类化合物在肠道中的生物转化和快速排泄
酚酸是一种非黄酮类化合物,以羟基肉桂酸或苯甲酸为基本骨架,大多以结合形式存在,人体对其利用主要通过两种形式:一是直接以原型化合物吸收,二是其被肠道中的酯酶或者肠道菌群水解为苷元并进一步降解为简单的酚酸。以绿原酸为例,它是食物中含量较高的一种酚酸,具有羟基肉桂酸结构,是咖啡酸和奎宁酸的酯类化合物。人或者小鼠摄入绿原酸后,在胃和小肠中均可以原型吸收绿原酸[24]。因小肠中的酯酶活性低,不能大量水解羟基肉桂酸甲酯类化合物,因此,绿原酸在小肠中有一部分是以原型被吸收,剩余的可被定居在结肠的微生物菌群代谢生成咖啡酸。将羟基肉桂酸类化合物(绿原酸、咖啡酸、对香豆酸和阿魏酸)以40 g/kg BW 的剂量连续给大鼠灌胃,洗脱期一周,分别于0~6 h、6 h~24 h 和24 h~48 h 时间段在尿液中检测羟基肉桂酸的含量,消化后的羟基肉桂酸,除了绿原酸,基本都以游离或交联(葡萄糖醛酸化和硫酸盐)的形式从尿液中排泄,绿原酸在6 h~24 h和24 h~48 h 时间段分别以咖啡酸、对香豆酸和阿魏酸及其交联物的形式存在[25]。因此,对于酚酸类化合物的利用,可以原型吸收或通过肠道中的酯酶水解或微生物菌群的生物转化,还有一部分则通过尿液或粪便排泄掉。
植物多酚在胃肠道内的吸收和代谢程度,决定了其生物利用度,进而影响其生理功能,如抗氧化、抗炎等。多酚被吸收后可分布于各种组织中,如大脑、内皮细胞、肾脏、心脏、脾脏、胰腺、卵巢、睾丸、前列腺、子宫、骨、皮肤等,含量变化为3 ng/g~3 000 ng/g[26]。多酚的吸收水平及其在靶组织中的含量对人体保持健康具有重要的作用。
植物多酚具有良好的抗氧化作用,能预防高血糖、高血脂、癌症、心脑血管等慢性疾病,还有抑菌抗炎作用,有助于胃肠道有益菌群的增殖。越来越多的研究表明,长期适量摄入食源性植物多酚对预防和控制T2DM 等慢性代谢性疾病可产生明显效果[27-28]。
糖脂代谢紊乱是糖尿病的一个诱因,葡萄糖(慢性高血糖症)与游离饱和脂肪酸(源于过度的高脂饮食与代谢紊乱)同时升高,损伤β 细胞的结构和功能,并引起胰岛素分泌障碍,破坏胰岛素信号通路,引起胰岛素抵抗,最终罹患糖尿病。胰岛素可通过与胰岛素受体结合、激活下游磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)信号通路发挥降糖作用[29]。植物多酚可以通过调控胰岛素的信号通路而改善糖脂代谢紊乱作用。如,葛根素可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated rceptor,PPAR)γ的表达,上调脂肪、骨骼肌组织中细胞膜葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter-4,GLUT-4)基因的表达,增加葡萄糖向细胞内转运和葡萄糖的消耗,从而降低血液葡萄糖的浓度,改善高血糖和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)状态,还可修复受损的胰岛β 细胞,保护和增强正常胰岛细胞活力[30],与葛根素的降糖机制相似,茶多酚可通过调控转化生长因子-beta/Smad(transforming growth factor β/sma and mother against ddp,TGF-β/Smad)、Tribbles 同源蛋白3/蛋白激酶(tribblesrelated proteins/protein kinase B,TRB-3/AKT)等胰岛素信号通路,上调PPAR-γ 表达,增加葡萄糖向细胞内转运和胰岛素敏感性,改善IR 和脂代谢紊乱[31];此外,葛根黄酮与黄芪黄酮配伍使用还可通过调控IRS/PI3K/Akt 信号通路调节胰岛素分泌、改善IR 与糖脂代谢,提高抗氧化能力[32];藤茶总黄酮和翻白草总黄酮可通过调控PI3K/AKT 信号通路中的相关蛋白表达,促使肝脏靶器官发挥降糖作用,减轻肝脏和胰腺的病理损伤,改善糖脂代谢紊乱和氧化应激损伤、降低糖脂毒性,最终改善IR[33-34];白藜芦醇是芪类多酚,可以上调大鼠胰岛β 细胞功能的关键基因(如GLUT-2,线粒体转录因子)表达,还可通过激活cAMP 通路抑制磷酸二酯酶基因(Pde3b、Pde8a 和Pde10a)的表达,增加胰岛素的分泌、提高β 细胞功能[35];白藜芦醇还可通过增加小鼠骨骼肌组织中共济失调毛细血管扩张症突变蛋白(ataxia-telangiectasia-mutated,ATM)表达水平,调控ATM/Akt/GSK-3β 和ATM/AMPK/CPT1 信号的表达,改善高脂诱导肌细胞糖脂代谢异常及胰岛素抵抗[36]。总之,不同来源的黄酮、白藜芦醇等植物多酚可通过调控不同信号通路中与糖脂代谢相关的基因表达,进而改善胰岛素分泌和IR 状态,从而改善糖脂代谢紊乱,发挥降血糖活性。
2 型糖尿病的发生发展与机体的氧化应激反应密切相关,糖脂代谢紊乱导致机体线粒体基质自由基增多,产生过量的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基使氧化应激反应增强,破坏细胞内信号通路并导致与胰岛素分泌和信号通路相关基因的表达失调,最终产生胰岛素抵抗或胰岛素缺乏[37]。植物多酚具有较强的抗氧化能力和自由基清除能力,可以提高机体抗氧化酶体系的活性,从而改善机体的氧化应激状态。研究表明,葡萄籽多酚、金荞麦黄酮均可提高经链尿佐菌素(streptozotocin,STZ) 诱导的T2DM 鼠血清中超氧化物歧化酶活力,降低血清中丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,增强机体抗氧化能力并改善葡萄糖耐受程度[38-39]。苦竹叶黄酮也具有相似的降糖功能,可降低四氧嘧啶诱导的T2DM 小鼠的血清中MDA 的含量,提高超氧化物歧化酶活性,使空腹胰岛素水平显著提高,进而提高糖耐量和肝糖原的含量[40]。因此,黄酮类植物多酚可提高抗氧化能力,减轻氧化应激对胰岛β 细胞造成的损伤,具有一定的降血糖活性。
高血糖毒性、脂毒性和氧化应激等因素会诱发慢性炎症反应,而长期的炎症反应又会加剧上述因素对胰岛β 细胞的损伤,因此,减弱或控制炎症反应对控制T2DM 的发生发展起重要作用。植物多酚可直接参与调节细胞信号通路缓解炎症,抑制或下调丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)、NF-κB(nuclear factor-k-gene binding,NF-κB)、干扰素调节因子等多种炎症信号通路中促炎介质的表达[41],对改善或控制T2DM 有一定作用。如,姜黄素能够显著降低IL-6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)和 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的表达水平,提高胰岛素的活性,改善胰岛素抵抗,能有效降低糖尿病大鼠的炎症因子和血糖水平[42];石榴皮多酚可通过抑制Toll 样受体4(toll-like receptor4,TLR4)-MAPK/NFκB 炎症信号通路、泛素化-蛋白酶体降解、阻止核因子-κBp65(Nuclear factor kappa Bp65,NF-κBp65)核转移等多靶点途径下调炎症相关因子的基因表达,抑制促炎细胞因子和炎性介质的分泌,从而发挥抗炎作用,对代谢综合征大鼠模型有明显预防和改善作用[43]。石榴皮多酚中代表性成分包括鞣花酸、安石榴苷和安石榴林,是非黄酮类多酚,与黄酮类成分均可以通过抗炎作用干预T2DM 等慢性疾病的发生。
食物中的单糖、双糖和淀粉是人体摄取的主要糖类物质,人体肠道中含有丰富的消化酶类,各类酶相互协作,将多糖、双糖水解为单糖后被人体吸收[44]。其中,α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是人体代谢途径中重要的酶类,对人体吸收、利用糖类起到重要作用。α-淀粉酶能水解α-1,4 糖苷键,将淀粉水解为葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、寡糖以及含有α-1,6 糖苷键的小分子极限糊精,α-葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、蔗糖酶等酶类再对上述产物进一步水解,作用于α-1,4 糖苷键的非还原末端,将其水解为葡萄糖后经肠壁吸收参与血液循环[45]。因此,抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性对降低餐后血糖,控制血糖水平有重要作用。植物多酚可抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性,对机体糖代谢调节起一定作用,如苹果多酚可显著抑制α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性,加强葡萄糖向外周细胞的转运作用从而降低STZ 诱导的糖尿病大鼠的血糖浓度[46];红米多酚富含原花青素,对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶活性均有显著抑制作用,且抑制作用与红米多酚浓度呈正相关,红米多酚对碳水化合物消化吸收的抑制作用可减缓体内葡萄糖的生成与利用速度,从而减缓人体血糖升高的速度,对糖尿病起一定的预防及控制作用[47];黑豆花青素可抑制α-葡萄糖苷酶和α-胰淀粉酶活性并表现出良好的剂量效应关系,有较好的降血糖活性[48];绿茶多酚及表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)可通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性起到降糖作用,且一定浓度的绿茶多酚及EGCG 与阿卡波糖具有协同作用,能显著提高多酚与阿卡波糖单独作用的效果[49]。植物多酚通过抑制与糖尿病管理相关的淀粉消化、减缓葡萄糖的生成与利用速率,从而起到降血糖作用。
肠道菌群失衡是导致糖代谢紊乱的始动因素,引起代谢性内毒素血症,诱导非特异性炎症反应[50],因此,肠道菌群失衡被认为是引起T2DM 的风险因素。肠道中变形链球菌丰度增加,其产物丙酸咪唑盐可激活雷帕霉素复合物1 的靶标,损害葡萄糖耐量和胰岛素信号传导,导致T2DM 发生[51]。植物多酚可影响肠道菌群的丰度,改善肠道微环境。如绿茶多酚可通过调节肠道菌群丰度改善肠道菌群紊乱和因肠道菌群失调引起的代谢综合征[52];乌龙茶儿茶素可促进双歧杆菌和乳酸杆菌的生长,产生短链脂肪酸,调节人体肠道菌群组成并发挥类似益生元活性[53],乳酸杆菌属和双歧杆菌属含量增加,可使胰高血糖素样肽-2(glucagonlike peptide-2,GLP-2)增加,降低肠道通透性,减少慢性炎症,提高葡萄糖耐受量和胰岛素敏感性,对防治T2DM 及其并发症有积极作用;葡萄多酚可通过促进艾克曼菌等有益菌的生长减少肠道局部ROS,改善肠道菌群失衡造成的低度炎症和代谢综合征[54];原花青素可通过增加双歧杆菌和乳酸菌的含量,降低疣微菌含量,调节肠道菌群平衡及肠道微环境维持机体稳态,并改善糖脂代谢、胰岛素抵抗和肠道屏障功能[55]。原儿茶酸提高GLP-1 的分泌和血清胰岛素,并通过降低厚壁菌门与拟杆菌门的比率来改善胰岛素抵抗[56]。总之,植物多酚可以通过有益菌群的增加,并通过降低炎症反应、改善胰岛素抵抗等活性来发挥抗高血糖的作用。
植物多酚是广泛存在于蔬菜、水果、豆类、谷物类等植物体内的天然活性成分,安全且广泛。植物多酚的结构复杂,不同种类的多酚化合物的生物利用度差异很大。植物多酚可以通过改善糖脂代谢紊乱、抑制氧化应激、减少炎症反应、调节肠道菌群失调等因素而起到降血糖的功效,进而有效干预T2DM。利用植物多酚生产具有降糖功能的配方食品,可为糖尿病患者的医学营养干预提供一个有效的方案,对糖尿病的防治及维持患者健康具有一定的支持作用。
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