失眠症是难入睡和（或）睡眠维持困难所致的睡眠质量或数量达不到正常生理需求而影响白天社会功能的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍性疾病[1]。失眠主要表现为对睡眠质量的不满，并伴有难以入睡，早醒，多梦等症状[2]。失眠会严重影响日常生活，目前全球失眠症的患病率在10%到40%之间[3-4]。目前镇静催眠药一般为苯二氮卓类药物，但连续用药会出现如宿醉、谵妄、共济失调等不良反应[5]。因此，人们越来越关注于开发具有改善睡眠功能的天然功能食品。
百合为百合科植物卷丹（Lilium lancifolium Thunb.）、百合Lilium brownii F.E.Brown var.viridulum Baker 或细叶百合Lilium pumilum DC.的干燥肉质鳞叶[6]。百合首载于本草著作《神农本草经》中，主邪气腹张，心痛，利大小便，补中益气，生荆州川谷[7]。百合富含多种活性成分，包括多糖、皂苷、酚类、生物碱、黄酮类等[8]，现代药理学研究表明，百合有清心安神、镇静、止咳祛痰等药理作用[9-10]，中医理论中的“安神”与镇静催眠的药理作用相吻合，通过药理学实验也证实百合具有镇静催眠的作用[11]。胡焕萍等[12]对单味新鲜百合的镇静催眠作用进行药效实验，发现百合具有较好的催眠作用，能显著缩短戊巴比妥钠催眠小鼠的入睡时间。李海龙等[13]研究发现经百合皂苷灌胃给药后，可明显减少模型小鼠的自主活动并延长戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间，由此可见百合具有一定的镇静催眠作用。综上，目前百合改善睡眠作用的研究主要集中在其单用，或者提取出某一活性成分研究其对睡眠的作用，还鲜见对其不同溶剂提取物的改善睡眠作用的研究和报道。
《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》（卫法监发〔2002〕51 号）文件指出百合属于“既是食品又是药品的物品名单”的原料。2022 版药典规定，百合的日服用量为6 g～12 g，若想将其作为保健食品原料使用，需进行一定的提取加工。本研究观察百合水提取物以及乙醇提取物对小鼠改善睡眠作用，并对失眠小鼠脑组织5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量进行了测定，为其用作保健食品原料提供理论依据和参考。
1 材料与方法
1.1 实验动物
SPF 级昆明小鼠（体质量18 g～22 g）：西安交通大学医学部实验动物中心。动物饲养于屏障级动物房，温度20 ℃～25 ℃，相对湿度50%～60%，12 h 照明，12 h黑暗交替，动物自由摄食和饮水。
1.2 试剂与仪器
1.2.1 试剂
生理盐水、戊巴比妥钠、巴比妥钠（均为分析纯）：中国医药（集团）上海化学试剂公司；酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒：上海酶联生物科技有限公司。
1.2.2 仪器
计时器、ME104E/02 型电子天平：梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司。
1.3 百合提取物制备
1.3.1 百合水提取物的制备
取百合粗粉适量，以蒸馏水为提取溶剂，液料比为10∶1（mL/g），采用传统回流提取法，连续提取2 次，2 h/次，纱布过滤，合并2 次滤液，4 000 r/min 离心，弃滤渣取上清液，经浓缩，至浓度以生药计为0.062 5、0.125 0 g/mL（加适量蒸馏水调节浓度），即得百合水提取物，后续可直接给予小鼠灌胃使用。
1.3.2 百合乙醇提取物的制备
取百合粗粉适量，以70%乙醇为提取溶剂，液料比为10∶1（mL/g），采用传统回流提取法，连续提取2次，2 h/次，纱布过滤，合并两次滤液，4 000 r/min 离心，弃滤渣取上清液，经旋转蒸发仪浓缩至无醇味，加适量蒸馏水至浓度以生药计为0.062 5、0.125 0 g/mL，即得百合乙醇提取物，后续可直接给予小鼠灌胃使用。
1.4 百合提取物改善睡眠效果评价
1.4.1 直接睡眠实验
选用50 只小鼠，按照体质量随机分为5 组，即4 个实验组，1 个空白对照组（蒸馏水），每组10 只。以灌胃方式给予受试药物，灌胃量为10 mL/kg BW。4 个实验组分别为百合水提取物低剂量组0.625 g/kg BW、高剂量组1.250 g/kg BW（以生药计，折合人体每日服用量分别为3.125 g/d、6.250 g/d）；百合乙醇提取物低剂量组0.625 g/kg BW、高剂量组1.250 g/kg BW（以生药计，折合人体每日服用量分别为3.125 g/d、6.250 g/d）、连续给予受试物30 d，末次给予受试物30 min 后观察小鼠睡眠情况。睡眠以翻正反射消失为指标，从翻正反射消失到其恢复的时间为小鼠的睡眠时间。观察并计算各给药实验组及空白对照组小鼠的睡眠时间。如实验组小鼠的睡眠时间增加，且与空白对照组相比具有显著性差异（P＜0.05），即判定该项结果为阳性。
1.4.2 延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
动物只数、分组、给药剂量，给受试物方法均同1.4.1。空白对照组给予等量的蒸馏水。末次灌胃受试样品30 min后，各组动物腹腔注射戊巴比妥钠45 mg/kg BW，以翻正反射消失为动物入睡指标，记录各组小鼠的平均睡眠时间。
1.4.3 戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
动物只数、分组、给药剂量，给受试物方法均同1.4.1。末次给药15 min～20 min 后，各组动物分别腹腔注射戊巴比妥钠27 mg/kg BW，以翻正反射消失为动物入睡指标，记录各组动物30 min 内入睡动物只数。如实验组小鼠的睡眠只数增加且与空白对照组相比具有显著差异（P＜0.05），即判定该项结果为阳性。
1.4.4 巴比妥钠睡眠潜伏期实验
动物只数、分组、给药剂量，给受试物方法均同1.4.1。各组小鼠在末次灌胃受试物15 min ～20 min 后，腹腔注射巴比妥钠，剂量为250 mg/kg BW，注射量为0.2 mL/20 g BW，以翻正反射消失为依据，观察实验组能否缩短巴比妥钠睡眠潜伏期。如实验组小鼠的睡眠潜伏期与空白对照组相比具有显著差异（P＜0.05），即判定该项结果为阳性。
1.4.5 百合提取物对失眠小鼠脑组织5-HT、GABA、Glu 含量的影响
各组小鼠连续灌胃30 d 后，禁食12 h，处死，取出脑组织，用生理盐水冲洗后称质量，用匀浆器制备10%的脑组织匀浆，4 ℃，8 000 r/min 离心10 min 后取上清液，采用ELISA 试剂盒按照说明书，测定各组小鼠脑组织中5-HT、GABA 的含量，采用比色法按照试剂盒说明书测定海马体及皮质中Glu 的含量。
1.5 百合提取物安全性评价
选用健康昆明种小鼠20 只，体质量18 g～22 g，雌雄各半。将百合水提取物和乙醇提取物分别按最大耐受剂量15.0 g/kg BW 给予小鼠灌胃，实验时称取样品75 g 加蒸馏水至100 mL 制成溶液或者混悬液备用，以10 mL/kg BW 的灌胃容量给予小鼠灌胃，24 h 内灌胃2次，间隔时间为6 h。经口连续灌胃14 d，观察小鼠的饮食、活动情况，记录小鼠中毒以及死亡情况。按急性毒性分级标准评价百合提取物的急性毒性强弱。
1.6 统计与分析
用SPSS21.0 软件进行数据转化和统计分析。对数据进行方差齐性检验，采用单因素方差分析进行总体比较，采用Dunnett 法进行多个剂量组与一个对照组均数间的两两比较。
2 结果与分析
2.1 百合提取物对小鼠体质量的影响
4 个实验组实验前后的小鼠体质量与对照组比较，无显著差异（P＞0.05）。小鼠生长良好，未见明显异常反应。
2.2 百合提取物对小鼠的直接睡眠实验
百合提取物对小鼠的直接睡眠作用见表1。
表1 百合提取物对小鼠直接睡眠作用（n=10）
Table 1 Effects of lily extracts on the direct sleep in mice（n=10）
组别 动物数 入睡动物数 睡眠发生率/%百合水提取物低剂量组 10 0 0百合水提取物高剂量组 10 0 0百合乙醇提取物低剂量组 10 0 0百合乙醇提取物高剂量组 10 0 0空白对照组 10 0 0
由表1 可见，百合提取物各剂量组以及空白对照组（蒸馏水）的小鼠均未出现睡眠现象（没有翻正反射消失小鼠），提示各受试物组对小鼠均无直接睡眠作用，可以进行后续其他实验评价。
2.3 延长戊巴比妥钠睡眠时间实验
百合提取物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响如表2 所示。
表2 百合提取物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响（n=10）
Table 2 Effects of lily extracts on the sleep time of mice induced by pentobarbital sodium（n=10）
注：*表示与空白对照组比较差异显著，P＜0.05；**表示与空白对照组比较差异极显著，P＜0.01。
组别 动物数 睡眠时间 延长率/%百合水提取物低剂量组 10 39.08±11.22 24.30百合水提取物高剂量组 10 48.11±13.29* 53.02百合乙醇提取物低剂量组 10 37.99±8.17 20.83百合乙醇提取物高剂量组 10 51.11±18.68** 62.56空白对照组 10 31.44±8.42
由表2 结果可知，与空白对照组相比，百合水提取物、乙醇提取物高剂量组小鼠戊巴比妥钠睡眠时间显著延长（P＜0.05，P＜0.01），但是百合水提取物与乙醇提取物相比，对小鼠睡眠时间无明显差异。
2.4 戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验
百合提取物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响如表3 所示。
由表3 结果可知，百合水提取物高剂量组、百合乙醇提取物高剂量组对阈下剂量戊巴比妥钠诱导的入睡小鼠数具有显著增加作用（P＜0.05，P＜0.05），但是百合水提取物与乙醇提取物对小鼠的催眠作用相当，两者无明显差异。
表3 百合提取物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响（n=10）
Table 3 Effects of lily extracts on the hypnotic effect of pentobarbital sodium at a subthreshold dose（n=10）
注：*表示与空白对照组比较差异显著，P＜0.05。
组别 入睡动物数 睡眠发生率/%百合水提取物低剂量组 5 50百合水提取物高剂量组 7* 70百合乙醇提取物低剂量组 6 60百合乙醇提取物高剂量组 7* 70空白对照组 2 20
2.5 巴比妥钠睡眠潜伏期实验
百合提取物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响如表4所示。
由表4 结果可知，百合水提取物高剂量组、百合乙醇提取物高剂量组，可以显著缩短巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期（P＜0.01，P＜0.05）。其中虽然百合水提取物高剂量组小鼠睡眠潜伏期时间比乙醇提取物高剂量组短，但是经过数据统计后发现两者仍无明显性差异，这说明两者对缩短小鼠睡眠潜伏期作用基本相同。
表4 百合提取物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响
Table 4 Effects of lily extracts on the sleep latency of mice induced by pentobarbital sodium
注：*表示与空白对照组比较差异显著，P＜0.05；**表示与空白对照组比较差异极显著，P＜0.01。
组别 动物数 睡眠潜伏期 缩短率/%百合水提取物低剂量组 10 41.02±7.60 15.46百合水提取物高剂量组 10 34.67±4.72** 28.54百合乙醇提取物低剂量组 10 40.20±8.29 17.15百合乙醇提取物高剂量组 10 38.63±5.88* 20.38空白对照组 10 48.52±10.15
2.6 百合提取物对失眠小鼠脑组织5-HT、GABA、Glu含量的影响
百合提取物对失眠小鼠脑组织5-HT、GABA、Glu含量的影响如表5 所示。
表5 百合提取物对失眠小鼠脑组织5-HT、GABA、Glu 含量的影响
Table 5 Effects of lily extracts on the content of 5-HT，GABA，and Glu in the brain of mice with insomnia
注：*表示与空白对照组比较差异显著，P＜0.05；**表示与空白对照组比较差异极显著，P＜0.01。
组别 5-HT/（pg/mg） GABA/（pg/mg） Glu/（μmol/g）海马体 皮质百合水提取物低剂量组 23.05±3.69 794.11±96.74 114.88±6.19 121.24±13.10百合水提取物高剂量组 23.15±0.79** 935.97±183.31** 111.07±6.74* 118.08±9.46**百合乙醇提取物低剂量组 22.19±0.65 686.67±176.68 113.95±8.08 122.24±15.13百合乙醇提取物高剂量组 23.00±0.96* 804.11±79.70* 102.04±12.60** 119.24±14.77*空白对照组 21.57±0.25 712.38±92.79 122.27±11.51 131.41±9.56
由表5 可知，与空白对照组相比，百合水提取物、乙醇提取物高剂量组小鼠脑组织中5-HT、GABA 含量表现不同程度的增加（P＜0.01，P＜0.05），低剂量组5-HT、GABA 也有不同程度的增加，但是与空白对照组相比无显著性差异；百合水提取物、乙醇提取物高剂量组小鼠脑组织海马体及皮质中Glu 水平均显著降低，低剂量组小鼠海马体及皮质中Glu 水平与空白对照组无显著性差异。表明百合提取物可有效增加小鼠脑组织中5-HT、GABA 含量，可有效降低小鼠脑组织中Glu 含量。百合水提取物与乙醇提取物对小鼠脑组织5-HT、GABA、Glu 含量差异不明显。
2.7 小鼠急性毒性实验
百合提取物小鼠经口急性毒性实验结果如表6所示。
表6 百合提取物小鼠经口急性毒性实验
Table 6 Acute oral toxicity test of lily extracts to mice
?
由表6 可知，小鼠以最大耐受剂量15.0 g/kg BW百合提取物经口灌胃14 d 期间，雌雄两组动物均未发现中毒、异常症状，生长状态良好，无死亡现象发生。实验结束后，处死并解剖小鼠，观察心、肝、脾、肾、胃、肠等主要脏器均未见明显异常。小鼠的急性毒性实验经口最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）＞15 g/kg BW。根据《保健食品及其原料安全性毒理学检验与评价技术指导原则》（2020 年版）中急性毒性分级标准，百合提取物急性毒性属无毒级。
3 讨论
研究发现，睡眠与中枢神经系统（central nervous system，CNS）的众多神经网络及神经递质有密切关系[14]。GABA 是一种抑制性神经递质，它主要是通过其与GABA 受体特异性结合而发挥镇静催眠作用的[15]。5-HT 是参与睡眠调节作用重要的单胺类神经递质，脑内5-HT 含量减少会导致机体失眠[16]。Glu 是一种兴奋性神经递质，在CNS 含量较高，含量较高的时候会使神经功能处于兴奋状态[17]。
百合入心、肺经，性微寒，中医记载其具有清心除烦、宁心安神之功[18]，其作用机制可能与增加单胺类神经递质释放、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进有关[19-20]。胡超群等[21]研究百合中的皂苷和生物碱等活性成分，百合皂苷可以通过提高动物脑内5-羟色胺和多巴胺的水平进而发挥镇静安神的功能。本研究将百合通过水提取以及70%乙醇提取得到的样品经小鼠灌胃后，观察其对小鼠的改善睡眠作用。结果发现，在1.250 g/kg BW（以生药计）剂量下，百合水提取物和乙醇提取物对小鼠睡眠作用具有明显的改善作用，各项睡眠指标与空白对照组相比均具有显著性差异。
百合水提取物主要包括多糖以及水溶性皂苷、生物碱等物质，乙醇提取物成分主要是水不溶性皂苷、甾醇、黄酮等物质[22-24]。研究结果证实百合多糖能够改善小鼠的抑郁行为，作用机制可能与升高脑内5-HT水平、抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴持续应激、进而激活AC/cAMP/PKA 信号转导通路，上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平有关[23]。本研究结果中发现1.250 g/kg 百合水提取物可使小鼠脑组织中的5-HT 水平显著升高，其改善睡眠作用机制可能跟该机制相近。另外因为水提取物和乙醇提取物中都含有百合皂苷类物质，百合总皂苷能通过改善5-羟色胺受体1A（5-HT1A）及其下游的信号传导，改善中枢的5-HT 神经递质受体功能及其信号传导[24]。因此，百合水提取物与乙醇提取物在改善小鼠睡眠作用方面效果相当。另外，本研究还发现，百合水提取物与乙醇提取物高剂量组小鼠脑GABA、海马体及皮质中Glu 水平与空白对照组具有显著性差异，这可能与提取物中其他的黄酮、甾醇类物质有关。
4 结论
本研究通过观察0.625、1.250 g/kg BW（以生药计）百合水提取物以及0.625、1.250 g/kg BW（以生药计）乙醇提取物对小鼠的改善睡眠作用，发现不同的提取工艺下，百合提取物都具有改善睡眠的功效，百合水提取物与乙醇提取物对小鼠睡眠的改善作用基本相当，且未见明显的毒副作用，具有较高的食用安全性。
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