抑郁症是一种情绪障碍，其主要症状包括长时间的情绪低落、思维迟钝、食欲不振，甚至导致体质量减轻，严重情况下患者甚至出现自杀企图或行为[1]。全球各年龄层共有约3 亿人患有抑郁症，各国包括确诊抑郁症在内的有心理健康问题的人数不断增加，并且成为导致15～29 岁青壮年死亡的第二大原因[2-3]。我国也早已意识到国民心理健康建设的必要性，并于2016 年10 月由国务院印发了《“健康中国2030”规划纲要》，第五章第三节重点提及必须“加强对抑郁症、焦虑症等常见精神障碍和心理行为问题的干预，加大对重点人群心理问题早期发现和及时干预力度”。然而，抑郁症是一种复杂的异质性疾病，其病因尚不完全清楚，许多因素均与抑郁症的发生有关，如遗传力、童年逆境、急性应激性生活事件以及慢性压力等[4]。抑郁会导致大脑结构的变化、促炎因子的产生、神经炎症、功能障碍和同型半胱氨酸水平升高，血流异常和糖代谢降低[5]。
目前临床治疗抑郁症通常会采用5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、5-HT 再摄取抑制剂和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）再摄取双重抑制剂类药物进行治疗，但很多药物如长期使用容易产生药物依赖、神经功能损害或脏器功能减退等毒副作用[6]。因此，越来越多的研究者开始尝试开发及应用食源性物质对抑郁症状进行干预，其相对于常规医学治疗明显具有更加安全、更易被患者接受且更方便长期实施的优势[7]，且可以作为有效辅助治疗手段纳入诊疗方案。
从食物中提取的营养物质或功能成分主要包括多种维生素（维生素C、维生素D、维生素E 等）[8-9]、ω-3 脂肪酸[10-11]、氨基酸、膳食纤维[12-13]、γ-氨基丁酸[14]以及其他天然动植物源提取物（桔梗[15]、茯苓[16]、香菇[17]）等都已通过动物实验及临床验证，发现其对抑郁症有一定的缓解或辅助治疗作用。本文对可以实现正向干预抑郁症形成的食源性物质进行分类汇总并讨论，以期为研发可实现正向调节抑郁症的食疗方案或功能食品提供参考。
1 维生素类
近年来，大量研究表明相当多种类的精神疾病与营养元素之间存在较强的相关性，并据此形成了营养精神病学、营养神经科学等理论。研究发现，抑郁症高发的国家/地区的饮食习惯常会导致多种营养素（包括维生素）的缺乏。而维生素也作为常见的营养素在临床上被频繁地用于抑郁症的辅助治疗[18]。
1.1 B 族维生素
B 族维生素在与抑郁症相关的神经系统化学通路中发挥着重要作用，例如谷氨酸与γ-氨基丁酸神经传递系统以及多巴胺与胆碱能系统等[14，19]。因此，维生素B 摄入不足可能与抑郁症的发生有密切的联系，目前已经基本明确的几种机制包括单胺减少、神经递质异常释放，以及多巴胺和去甲肾上腺素活性异常[20]。并且越来越多的研究证明维生素B 摄入的缺乏会影响神经元的正常活动，进而直接或间接影响抑郁症状的发生和发展[21-22]。
Gougeon 等[23]研究显示，维持一定剂量维生素B6及维生素B12 的摄入可以降低老年人患抑郁症的风险。而最新的报道也通过横断面研究的方式证明更高剂量维生素B6 的摄入可以有效降低成年女性罹患抑郁症的风险[24]。根据已有研究报道，B 族维生素（包括其他种类的维生素） 不可以代替药物治疗抑郁症，特别是重度抑郁症，但也有越来越多的研究数据显示B族维生素可以被用作辅助治疗（这和绝大多数种类膳食成分在抑郁症改善的功能定位相一致）。B 族维生素可以在抑郁症正向调控中起作用，但其作用机制尚待进一步明确。维生素B 缺乏导致抑郁症与焦虑的神经化学途径见图1。
图1 维生素B 缺乏导致抑郁症与焦虑的神经化学途径
Fig.1 Neurochemical pathways of vitamin B deficiency leading to depression and anxiety
1.2 D 族维生素
已有研究表明抑郁症的发生以及症状严重程度与维生素D 也有关联，因此维生素D 在抑郁症发病和发展中的作用越来越受到重视。维生素D 是一种常见脂溶性维生素，可通过阳光、特定膳食及保健食品实现有效补充[25]。来源于食物和皮肤组织的维生素D 本身并不具有生物活性，必须经过两次连续的活化过程才能转化成具有生物活性的维生素D 类物质，维生素D 生成和转化机制[26]如图2 所示。
图2 维生素D 在人体内生成和转化机制
Fig.2 Mechanism of synthesis and transformation of vitamin D in the human body
维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）几乎存在于人体大部分组织和细胞中，其在大脑中主要被发现于海马体、前额叶皮层、下丘脑、扣带回、黑质和丘脑。例如，海马体作为一个对压力极为敏感的大脑区域，是压力调节和情感认知的关键结构。海马体功能异常可能导致各种抑郁症状。因此，海马体中VDR 的发现促使更多研究者关注维生素D 对海马体结构或功能的影响，而试验结果也显示维生素D 的缺乏可以干扰海马体发育过程中的结构或功能[26]。
另有研究显示维生素D 在神经递质的表达及其调节和神经免疫调节中也起着关键作用[26]。维生素D缺乏可能干扰5-HT 的合成，进而影响脑神经元的发育。另外，5-HT 也会影响海马新神经元的产生和突触可塑性。维生素D 缺失同样会导致多巴胺细胞分化的延迟，进而影响黑质VDR 表达[27]（VDR 存在于黑质、前额叶皮层及海马体等已证明与抑郁症直接相关的脑区）。维生素D 缺乏还会影响多巴胺神经元的发育，直接或间接影响人体内单胺的水平，进而与抑郁症的发病机制相联系。例如Esnafoglu 等[8]对89 名抑郁症儿童和青少年（69 名女性、20 名男性）以及43 名对照组受试者（31 名女性、12 名男性）的状态特质焦虑量进行统计，并测量了血清叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸及25-羟基维生素D3 水平。最终结果显示维生素D 水平可能与抑郁症有关。
1.3 E 族维生素
抑郁症和焦虑症往往伴有炎症，目前已有大量研究表明，抗氧化和抗炎有助于缓解抑郁和焦虑。这些发现已在人类和动物实验模型中得到证实。因此，某些具有抗氧化及抗炎功能的维生素已被确定为可以有效减轻焦虑症状的物质[28]。研究表明，抗氧化途径在应对包括抑郁、焦虑、多疑等在内的精神压力时会引发生物体内相应的生化变化，而抗氧化剂则能够中和自由基并抑制（或减缓）氧化应激途径。维生素E 是一种非酶抗氧化剂，可以协助酶促进抗氧化剂（如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）降低氧化效应[29]。因此，该类物质可能有助于减轻焦虑和抑郁症状[30-31]。目前已有研究表明维生素E 可能具有抗抑郁作用[32]。Ding 等[9]进行了25 项观察性研究（涉及91 966 名参与者），数据分析显示膳食维生素E 摄入与抑郁症状呈负相关，且抑郁症患者的膳食维生素E 摄入量低于对照组。
1.4 C 族维生素
维生素C 是一种对神经系统正常运作及其功能至关重要的营养素，其对于大脑的主要作用是参与抗氧化防御。另外，维生素C 在神经传导和促进神经元成熟方面也体现出较为明确的效果。例如，目前已经证明维生素C 可以减轻癫痫发作的严重程度并修复癫痫引起的部分损伤[33]。另一方面，维生素C 在体内的代谢受阻则会导致早产儿的脑损伤[34]。此外，还有研究显示维生素C 的介入可以改善神经病理改变以及记忆障碍，例如可以改善由神经毒性物质秋水仙碱导致的大鼠神经病理性劣变[35]；Gariballa 等[36]在一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现，偏低剂量维生素C 摄入与急性疾病后抑郁症状增加有关；Gautam 等[28]研究对比了抑郁症人群与健康对照组，结果显示：日常膳食中持续6 周补充维生素C（1 000 mg/d）、维生素A（600 mg/d）和维生素E（800 mg/d）会导致抑郁评分显著降低；Amr等[37]评估了一项双盲、安慰剂对照试验，发现与氟西汀加安慰剂组相比，患者用氟西汀（10～20 mg/d）和维生素C（1 000 mg/d）治疗6 个月后，抑郁症状减少且无严重不良反应。
2 不饱和脂肪酸
胃肠道微生物（主要为厌氧细菌）会对不同疾病产生不同程度的易感性，如消化道病症、肥胖症、糖尿病和神经精神疾病，这逐渐成为各领域的研究热点[38]，并且越来越多的研究开始关注膳食脂质、膳食脂肪酸和脂质代谢改变在发病机制中的联系以及神经精神障碍的易感性[10]。在整个身体反馈系统中，细菌代谢产物如短链脂肪酸、免疫介质、肠内分泌信号和双向相互作用经由迷走神经成为微生物群与大脑通信（microbiota-brain communication，MBC）的主要途径[39]。其中长链多不饱和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acid，LCPUFA） 是所有细胞膜的重要组成部分并与脑功能的许多方面相联系，如神经元膜流动性、脑血流、信号转导和神经传递[40]。此外，LCPUFA 已被证明其为调节神经内分泌因子，并可能有助于抵消或减少相关的神经生物学变化引发的抑郁症[41]。多项研究结果也显示，血液及脑部的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的浓度在抑郁症患者中较低（较于非抑郁对照组）[42]。Topuzoglu 等[43]通过对脂肪组织中EPA 的测定和流调，用抑郁量表（centre for epidemiological studies depression scale，CES-D） 进行关联，结果表明EPA 值越低，抑郁程度越高；此外，他们还发现脂肪组织中的二羟基γ-亚麻酸（dihomo-gamma-linolenic acid，DGLA）与CES-D 结果具有关联性。关于ω-3 脂肪酸和ω-6 脂肪酸与心理抑郁之间的关联也在近些年的研究中呈现出类似的规律[11，44]。
3 膳食纤维
膳食纤维摄入对抑郁症的影响仍在确定当中。目前的研究显示，膳食纤维可能通过调控炎症对抑郁症产生正向影响[45]。膳食纤维不能被完全消化，大部分可以通过消化道到达大肠和盲肠而被肠道厌氧微生物完全发酵，因此膳食纤维的摄入可能会导致不同种属的微生物丰度发生变化。而微生物发酵膳食纤维所产生的副产物中最重要的一类则是短链脂肪酸的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐[12]。而关于可与短链脂肪酸代谢发生关联的微生物群，目前已经通过动物实验证明其可以实现对葡萄糖、脂肪酸和胆固醇代谢以及Ⅱ型糖尿病产生一定程度的调控作用[46]。大量研究表明，保持健康饮食，尤其是多摄入水果和蔬菜，可以降低患抑郁症的风险，并且可以减轻抑郁症状。例如有研究对比了总膳食纤维摄入量不同的对照人群，结果显示膳食纤维摄入量较低的组与抑郁症状较高发生率之间存在显著相关性[13]。还有针对不同性别和区域的人群的类似研究，结果见表1。
表1 膳食纤维摄入量与抑郁症的相关性研究
Table 1 Studies on the correlation between dietary fiber intake and depression
评估方法 结果 参考文献988 名12～18 岁女性青少年样本 评估纤维摄入量方法抑郁症食物摄入频率问卷：总膳食纤维贝克抑郁量表（21 项）健康青少年可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维摄入量显著高于有抑郁症状的青少年的摄入量（P<0.001）。在多变量调整实验中，可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维摄入的最高四分位数和最低四分位数分别为0.51（95%CI 0.32～0.82）和0.42（95%CI 0.25～0.68)[47]16 807 名年龄≥20 岁美国成年人48 h 饮食回忆：总膳食纤维、谷物纤维、水果纤维、蔬菜纤维抑郁障碍自查量表总纤维摄入量在四分组最高组的患抑郁症的概率较低，总纤维摄入量[优势比（odds ratios，OR）为0. 59；95%CI，0.44～0.79，P<0.01]，蔬菜纤维（OR=0. 58；95%CI，0.45～0.76，P<0.01），水果纤维（OR=0. 64；95%CI，0.45～0.92，P<0.05)1 918 名年龄≥55岁成人；1 504名年龄≥60 岁成人食物摄入频率问卷：总膳食纤维、谷物纤维、水果纤维和蔬菜纤维心理健康量表，简版抑郁自评量表10 条版膳食纤维摄入量与抑郁症状之间无显著相关性。摄入总膳食纤维量及蔬菜纤维量较高的人群出现抑郁症的风险更低，分别下降了42%和46%[48][13]1 977 名日本成年人简易自记式膳食历史法调查问卷：总膳食纤维、可溶性膳食纤维、不可溶性膳食纤维、水果纤维、蔬菜纤维和谷物纤维简版抑郁自评量表与在第1 个三分组的受测者相比，摄入水果纤维和蔬菜纤维量在第3 个三分组的受测者出现抑郁症状的概率较低（OR=0. 65；95%CI，0.45～0.95；P=0.03）。仅对年龄、性别和工作地点调整后，总膳食纤维摄入量在第二个和第三个三分组的受测者（各值分别为OR=0. 77；95%CI，0.60～0.97 和OR=0. 66；95%CI，0.51～0.84；P=0.001）和不可溶性纤维摄入量在第二和第三分组的受测者（各值分别为OR=0. 69；95%CI，0.50～0.82 和OR=0. 64；95%CI，0.50～0.82；P<0.001）以及可溶性纤维摄入量在第三个三分组的受测者（OR=0. 68；95%CI，0.53～0.87；P=0.002）患抑郁症的概率较低[49]849 名12～18 岁韩国女性青少年食物摄入频率问卷：总膳食纤维韩国贝克抑郁自评量表与膳食纤维摄入量最低组（P=0.012）相比，膳食纤维摄入量最高组（OR=0. 36；95%CI，0.16～0.79；P<0.05）患抑郁症的概率较低[50]69 954 名50～75 岁绝经后女性食物摄入频率问卷：总膳食纤维8 项抑郁量表 在3 年的随访中，膳食纤维摄入量在五分组最高组与最低组相比，患抑郁症的概率较低（OR=0. 86；95%CI，0.76～0.98；P=0.019）[51]225 名24～29 岁美国女性24 h 饮食回忆：总膳食纤维、可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维简版抑郁自评量表高水平的抑郁症状与总膳食纤维和不溶性膳食纤维的摄入量存在负相关关系[52]
综上，增加膳食纤维摄入量可以作为辅助治疗精神疾病的一种策略。膳食纤维可以促进肠道健康，增强免疫系统功能，减轻身体炎症反应，这些都有利于降低抑郁症状。此外，增加膳食纤维摄入量有可能通过调整肠道微生物群落来改善情绪状态。因此，增加膳食纤维摄入量有望成为预防和治疗精神疾病的一种简单、安全且有效的方法。
4 其他
由于精神病症本身的复杂性，更多的食品功能性成分被验证并被报道可以改善精神性病症。食用真菌对于包括抑郁症在内的精神性疾病的正向调节作用逐渐被发掘和验证。目前已经被报道的对于抑郁症正向调节的靶点可分为提高机体抗氧化水平、调节单胺类神经递质等，而具有此功能的食用菌包括安络小皮伞（Marasmius androsaceus）[53]、刺 芹 侧 耳（Pleurotus eryngii）[54]、灰树花（Grifola frondosa）[55]、灵芝（Ganoderma）[56]、香菇（Lentinuls edodes）[17]、猴头菌（Hericium erinaceus）[57]和黑柄炭角菌（Xylaria nigripes）[58]等。茶氨酸是茶叶中广泛存在的一种非蛋白质氨基酸成分，因为它可以通过血脑屏障，因此更加有利于其在脑部发挥各种神经生理和药理作用。由于其能够抑制神经递质的上调、对5-羟色胺和多巴胺进行选择性调节，所以可以合理推定其具有较显著的抗焦虑和镇静作用，同时也能够提高脑源性神经营养因子的水平。例如，Yin 等[59]设计的大鼠实验显示1、4、20 mg/kg 茶氨酸实验组均可不同程度地改善两项标准抗抑郁药物筛选实验（强迫游泳实验和尾部悬吊实验）中的相应指标。袁静等[7]通过建立行为绝望和利血平诱导的急性抑郁症两种小鼠模型，并设置阴性对照组、模型对照组、氟西汀对照组和3 个不同牛磺酸剂量组，利用经典的悬尾实验、强迫游泳实验和旷场实验来研究行为绝望小鼠模型。实验结果显示，牛磺酸可能是通过改善模型动物的激素分泌干预利血平诱导的急性抑郁症。
另外，已经有许多研究报道，还有其他更多种食源性成分被发现对包括抑郁症在内的精神性疾病具有积极的调节作用。这些物质不仅包括黄酮[60]、绿原酸[61]等生化成分，甚至还有一些日常食品，例如咖啡[62]、干鲣鱼（传统的日本鱼汤）[63]。因此，越来越多的研究者认为日常膳食结构及饮食习惯同样会对精神健康产生极大的影响[64-65]。
5 总结与展望
近年来，随着社会进步带来的各方面压力的增加，以抑郁症为代表的精神疾病愈来愈受到社会及研究者的重视。但精神病症的复杂性决定单一的药物或诊疗方式不可能彻底解决问题，甚至目前对问题本身的认知仍然不全面且不准确。
食品作为能量、营养及嗜好性满足的主要载体，成为了抑郁症改善的重要突破途径。目前研究相对集中于维生素类、脂肪酸类及膳食纤维类物质，这些物质与抑郁症的关联在国际上逐渐形成了较为成熟的研究方法和认知共识。然而由于上述物质的组分差异很大，导致其对于抑郁症的作用途径、靶点物质存在极大不同。因此目前主流的研究方法也是通过群体调查、跟踪、问卷或数据处理等方式对其规律性进行阐明，但目前的研究得出的结论较为模糊或保守。因此，需要更加深入和系统的研究，以确定更为确切的干预方法和方式。
另外，某些特定物质或成分对抑郁症状缓解的功能仍处于早期的考察和验证中（主要通过体外或动物实验进行），相当比例的研究都停留在样本数较少的动物实验阶段，因此缺乏相关临床数据的支撑。此类食源性抗抑郁活性成分若应用于临床诊疗，还需要经过大规模双盲、安慰剂对照临床实验验证其有效性和安全性。
因此，未来应通过更加安全且更加容易被接受的食源性组分或成分对抑郁症进行正向干预和预防，此意义更加巨大，并具有更加光明的前景。
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