糖类作为人体生命活动主要的能源物质，维持着人体各项机能的正常运转。只有当血液中葡萄糖含量保持在正常水平时，人体的各项生理活动才能够正常运行。一旦血糖含量超出一定水平，机体便会发生各种不良症状，如Ⅱ型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）及其并发症会严重影响人体健康。目前发现的具有降糖活性的天然物质主要是多糖，其可通过调节细胞内信号及调节肠道菌群等方式改善Ⅱ型糖尿病[1]。夏惠[2]研究发现，枸杞多糖可以通过促进糖原合成达到降血糖的作用；崔旻[3]研究发现芦荟多糖和苦瓜多糖可以协同促进胰岛素的分泌，从而降低体内血糖水平。此外，黄酮、多酚等其他物质也具有天然降糖活性，天然多酚如姜黄素可以通过抑制晚期糖基化终末产物的形成，发挥降血糖功效[4]。槲皮素作为天然黄酮类化合物，同样可以减少胰岛β 细胞氧化应激损伤，从而达到降血糖的效果[5]。据世界卫生组织报道，Ⅱ型糖尿病是当下糖尿病的主要发病类型，其发病率近年来逐渐增加，且患者人数占糖尿病患者总人数的95%以上[6]。在全民健康观念日益增强的大背景下，如何降低Ⅱ型糖尿病及其一系列并发症的发病率，是当下亟需解决的一大问题。
目前糖尿病的治疗手段主要偏向于药物治疗，如二甲双胍、西格列他钠、阿卡波糖等，但这些药物在治疗的同时，均会对人体造成不同程度的负面影响，如西格列他钠会造成患者轻度水肿并伴有体重增加[7]；阿卡波糖的副作用表现为头晕、呕吐[8]；二甲双胍则会造成患者食欲下降，甚至出现腹痛、腹泻等症状。相比于药物治疗，从天然动植物中提取的天然物质因其来源丰富、分布较广、易获得且价格低廉、无副作用或副作用小，而备受医学治疗、食品加工、化妆品生产等行业的青睐，具有广阔的发展前景。
岩藻黄素（fucoxanthin，FX），又称岩藻黄质，广泛存在于海洋的各种藻类当中，是海洋中重要的类胡萝卜素类活性物质[9]。Oliyaei 等[10]以岩藻黄素为研究对象进行毒理学实验研究，发现给BALB/c 小鼠服用一段时间的岩藻黄素后，其血浆中甘油三酯和总胆固醇含量明显下降，且血浆胰岛素水平显著提升，说明岩藻黄素可以有效缓解Ⅱ型糖尿病及其相关症状。在急性毒性实验中，实验人员一次性给小鼠口服1 000、2 000 mg/kg（以体重计）的岩藻黄素后，发现小鼠均未出现死亡或其他异常现象[11]。同时在重复剂量研究中也发现，连续30 d 给小鼠灌胃500、1 000 mg/kg 的岩藻黄素，小鼠的机体未出现异常反应，小鼠的各个器官也没有发生异常变化[12-13]，这表明岩藻黄素不会引起机体中毒且不具有致突变性。目前，虽然许多学者对岩藻黄素的降糖活性及其作用机制进行了深入的研究，但其具体的作用途径仍未被完全阐明。
本文综述岩藻黄素的基本特性、在藻类细胞中的合成路径、在人体内的吸收过程以及岩藻黄素降糖活性的可能机制，以期为岩藻黄素降糖机制的进一步研究提供借鉴，加速岩藻黄素应用于Ⅱ型糖尿病临床治疗的进程。
1 岩藻黄素概述
岩藻黄素，化学式为3'-乙酰氧基-6'，7'-二脱氢-5，6-环氧-5，5'，6，6'，7，8-六氢-3，5'-二羟基-8-氧代-β，β-胡萝卜素，其分子式为C42H58O6，相对分子质量为658.906，密度为1.09 g/cm3，熔点为166～168 ℃[14]，是使褐藻具有褐色和金褐色外观的色素。岩藻黄素在微藻中含量最为丰富[15]，在海带、铜藻、硅藻、马尾藻、羊栖菜等其他海洋藻类中也广泛存在[11，16]。与陆生植物的光合作用不同，含有岩藻黄素的藻类细胞通过形成岩藻黄素-叶绿素蛋白复合体，其光合作用大大增强，这种复合体的形成在海洋藻类的光合作用中发挥着不可替代的作用，使其能够适应弱光环境，并能快速增长繁殖[17]。目前的食品加工工业中，主要从海带中提取天然岩藻黄素并应用于食品、美容、医药等各领域中[14]。
作为一种天然海洋类胡萝卜素，人们对于岩藻黄素的认知度仅次于虾青素[17]，是一种脂溶性色素，极性较小且具有较强的疏水性[14]。与其他类胡萝卜素一样，岩藻黄素具有11 个共轭双键，是典型的线性C40 分子主干[18-19]，岩藻黄素的储存量是整个生物圈所有类胡萝卜素中最为丰富的，占自然界所有类胡萝卜素含量的10%以上[20]。其分子结构中不仅有共轭双键、单环氧基、羟基、羰基等化学结构，还具有特殊的丙二烯键[17]。独特的化学结构赋予了岩藻黄素强大的生理功能，使其在清除人体自由基、抑制炎症因子生成、减少脂肪细胞数量、降低体内血糖水平等方面具有显著功效，因此，岩藻黄素在当下海洋食品营养因子的开发研究中备受青睐[21]。但这些功能基团通常不稳定，使岩藻黄素不易保存，易受外界条件刺激而失去其原有活性，所以岩藻黄素通常保存于低温和避光的环境中[17]。
最初，岩藻黄素由于其色泽明艳而被用作食品加工中的染色剂[22]。但随其研究进展的不断深入，发现岩藻黄素是一种具有较强生理活性的物质。毒理学实验证明，岩藻黄素不会引起机体的异常反应[23]，目前，岩藻黄素已被批准应用于营养保健品和非处方药，其相关产品主打减肥瘦身的功效[14，24]。随着对岩藻黄素研究的不断深入，其市场规模不断扩大。据数据显示，岩藻黄素的市场规模在亚洲的多个国家以及北美、欧洲等地区保持着2.47%的年平均增长率，并有可能在未来进一步增加[25]。
2 岩藻黄素在藻类细胞中的合成以及在人体内的吸收过程
2.1 岩藻黄素在藻类细胞中的合成
目前岩藻黄素在藻类细胞中的合成途径还未被完全阐明[26]，参考其他生物中类胡萝卜素合成的相关基因发现，藻类中的某些基因与这些基因具有同源性，但目前在藻类中仅发现少量特异性基因和酶参与了岩藻黄素的生物合成[27]。参与岩藻黄素生成的酶包括八氢番茄红素合成酶（phytoenesynthase，PSY）、八氢番茄红素脱氢酶（phytoene desaturase，PDS）、ζ-胡萝卜素脱氢酶（ζ-carotene desaturase，ZDS）、类胡萝卜素异构酶（carotenoid isomerase，CRTISO）和番茄红素β-环化酶（lycopene beta cyclase，LCYB）等[14]。而具有重要作用的β-胡萝卜素羟化酶（β-carotene hydroxylase，BCH）却未被发现。不过在硅藻的相关研究中发现，其细胞中存在有玉米黄质（玉米黄质经β-胡萝卜素羟化酶催化，由β-胡萝卜素生成），因此硅藻细胞中可能存在与β-胡萝卜素羟化酶具有相同功能的某种酶[17]。至今人们仍无法具体解释岩藻黄素生成的最后一步[14]。而根据分子结构推测，岩藻黄素与新黄素（neoxanthin，Nx）具有较为相似的结构，因此新黄素可能作为岩藻黄素的前体色素，在体内生理生化反应的作用下转化为岩藻黄素[17]，作为诠释岩藻黄素生物合成的重要色素，对新黄素合成酶的基因进行挖掘，有望阐明岩藻黄素合成的最后一步。目前，关于陆生植物的研究发现，部分陆生植物体内含有新黄素，因此必然有相关酶的基因存在。这为未来藻类中新黄素合成酶基因的注释提供了借鉴，可能成为岩藻黄素合成机制研究的突破点[17]。
曾有学者推测过硅藻的岩藻黄素生成途径，是由二甲基丙烯基磷酸（dimethylallyl pyrophosphate，IPP）开始，依次经过牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸合成酶[28]、八氢番茄红素合成酶、八氢番茄红素脱氢酶、ζ-胡萝卜素脱氢酶、类胡萝卜素异构酶、β-番茄红素环化酶等参与的酶促反应后，生成β-胡萝卜素，β-胡萝卜素在β-胡萝卜素羟化酶的某种同工酶作用下，生成玉米黄质，玉米黄质环化后，经两步反应生成紫黄素（violaxathin，Vx）[29-30]。并推测由紫黄素生成岩藻黄素可能存在的2种路径：1）紫黄素在相关酶的作用下先生成硅甲藻黄素（diadinoxanthin，Ddx），再进一步反应转化成岩藻黄素；2）新黄素作为中间色素，经酮醇化和乙酰化两步反应生成岩藻黄素[17]。不过在硅藻中并未发现硅甲藻黄素（Ddx）等一系列色素及合成酶的存在，因此岩藻黄素也可能存在其他的合成途径，需要进一步深入研究。
岩藻黄素在细胞内的合成途径如图1 所示。
图1 岩藻黄素在细胞内的合成途径
Fig.1 The synthesis pathway of fucoxanthin in cells
2.2 岩藻黄素人体内的吸收过程
根据相似相溶原理，岩藻黄素一直被认为和其他脂溶性物质一样，是通过简单扩散的方式透过细胞膜而被吸收[14]，但通过研究其他类胡萝卜素发现，类胡萝卜素还可以通过协助扩散进入细胞，因此岩藻黄素也可能在通道蛋白的协助下进入细胞，从而被小肠上皮细胞吸收。一般认为岩藻黄素与食物中的其他成分分离后，首先被消化道中的脂溶性微团所包裹[31]，在胃肠道内胆固醇酶和脂肪酶的作用下发生水解，生成岩藻黄醇，岩藻黄醇大部分会随体内循环系统到达各个器官，同时还会有少量岩藻黄醇在肝脏中酶的作用下，改变自身组成结构，转化为Amarouciaxanthin A[32-33]。岩藻黄醇和Amarouciaxanthin A 不会立即在体内酶的作用下分解，而是会在体内不同部位产生积累，从而继续发挥其活性。最终发生脱氢、脱甲基等反应，分解为其他小分子化合物[25，34-35]。除此之外，还有研究认为，岩藻黄素会在肠道细胞中的酶的作用下发生酯化反应，然后通过体内血液循环作用到达各个器官和组织[36]。
岩藻黄醇、Amarouciaxanthin A 和岩藻糖黄素是岩藻黄素在人体内的主要代谢产物[25，34-35]。同时也是岩藻黄素发挥生理功能的主要活性形式[14]。经检测发现，小鼠摄入岩藻黄素一段时间后，岩藻黄醇、Amarouciaxanthin A 会在人体不同部位发生积累，其中Amarouciaxanthin A 主要在小鼠脂肪组织中积累，其比例为55%，而在其他组织，尤其是心脏和肝脏中，岩藻黄醇的比例可达63%～76%，说明其主要积累在小鼠肝脏和心脏等其他组织当中[37]。影响人体吸收岩藻黄素的因素较多，其中包括个人饮食中所摄入的油脂种类和数量、岩藻黄素结合基质的稳定性以及饮食中膳食纤维的含量[38-40]。如果岩藻黄素能够在肠道中进行有效的脂肪乳化和形成胶束化[41]，那么其吸收速率也会得到明显提升，因此在摄入岩藻黄素的同时提高饮食中食用油或脂类的含量，可以起到提高岩藻黄素的吸收效率和增加其生物利用度的作用[42]。
岩藻黄素在体内代谢转化过程如图2 所示。
图2 岩藻黄素在体内代谢转化过程
Fig.2 The metabolic transformation of fucoxanthin in vivo
3 岩藻黄素降糖活性的作用机制
刘岩等[6]的研究发现，每日分别给小鼠灌胃25、50、100 mg/kg（以体重计）的岩藻黄素，持续8 周后，小鼠体内胰岛素水平和糖原合成量明显增加，且结果具有一定的剂量-效应关系，表明岩藻黄素能够有效改善小鼠体内的糖代谢紊乱。Abidov 等[43]对人体进行相关研究发现，给肥胖的绝经前妇女补充Xanthigen（一种包含岩藻黄素的褐藻提取物与石榴籽油的混合物）后，实验组体重、脂肪和血压均显著降低，一些肝炎和肝损伤标志物也明显降低。
大量研究表明，岩藻黄素可以通过多种途径降低体内血糖浓度。首先，胰岛素作为体内唯一具有降血糖功效的蛋白质类激素，其由胰岛β 细胞产生，与胰高血糖素共同调节体内血糖平衡。Ⅱ型糖尿病的病因主要就是胰岛β 细胞功能障碍，从而造成体内胰岛素分泌不足，无法有效降低血糖浓度[6]，因此改善体内胰岛素信号可以有效降低机体血糖浓度。其次，由于患者细胞对胰岛素敏感度下降，造成肝脏细胞不能及时合成肝糖原，以及体内其他细胞对葡萄糖的转运功能下降，若体内的葡萄糖不能及时转运和代谢，血糖浓度会逐渐升高，所以促进肝糖原的合成和体内葡萄糖的代谢也可以有效缓解Ⅱ型糖尿病的各种症状。此外，葡萄糖主要是由体内的各种含糖化合物尤其是多糖和寡糖水解而来，抑制各种葡萄糖的生成途径也能够降低其浓度。
3.1 抑制碳水化合物水解酶的功能
葡萄糖主要是由体内的各种含糖化合物，尤其是多糖和寡糖水解而得到，抑制葡萄糖的生成路径可以起到降低体内血糖水平的效果。α-糖苷酶和α-淀粉酶作为体内重要的水解酶，可以切断体内各种含糖化合物的糖苷键，使得葡萄糖等单糖从化合物中游离出来，从而导致机体内部血糖值的升高[44]。抑制α-糖苷酶和α-淀粉酶的功能可以降低体内碳水化合物的消化速率，使体内血糖水平保持稳定。刘岩等[6]研究表明，岩藻黄素可通过非竞争性抑制，降低α-糖苷酶系列酶之一的α-葡萄糖苷酶的活性，其能够有效减少体内葡萄糖生成，达到降血糖的效果。岩藻黄素的纯度还会影响其本身的活性，一般随着岩藻黄素纯度的升高，其对α-葡萄糖苷酶活性的抑制程度也会增加[6]。Kawee-Ai 等[45]研究发现，岩藻黄质对α-淀粉酶的抑制作用呈浓度依赖性，半抑制浓度为0.68 mmol/L。其可能通过抑制碳水化合物水解酶和脂质聚积而用于预防肥胖症或糖尿病。此外，Zaharudin 等[46]发现裙带菜中提取的岩藻黄素对α-葡萄糖苷酶的抑制率高达91.92%，而刘岩等[6]从铜藻中提取的岩藻黄素抑制率仅为76.43%。因此，不同藻类中提取的岩藻黄素对α-葡萄糖苷酶的抑制效果也会存在差异。
3.2 改善胰岛素信号
Cho 等[47]研究表明，胰岛素信号通路传导异常是造成胰岛素抵抗的主要原因，胰岛素在人体内发挥功效时，首先要识别胰岛素受体并与其结合，通过将信号传递给细胞质中的β 亚基酪氨酸（Tyr）位点，使其磷酸化而被激活，而后进一步将信号传递给胰岛素受体底物1，胰岛素受体底物1 在发生磷酸化后，与下游的PI3K 相结合，两者结合后会激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），而PKB 被激活后可抑制糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）的活性。糖原合成酶（glycogen synthase，GS）因去磷酸化而被活化，从而加速肝糖原的合成，PI3K-Akt 信号通路作用机制见图3。
图3 PI3K-Akt 信号通路作用机制
Fig.3 Mechanism of PI3K-Akt signaling pathway
在整个胰岛素的信号传递过程中，任何一步的传导异常，都将引起胰岛素信号无法正常传递，从而导致胰岛素抵抗[16，48]。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）主要将胰岛素受体上的酪氨酸残基去磷酸化，使得胰岛素无法与胰岛素受体结合，从而导致整个胰岛素信号通路瘫痪，使细胞无法正常转运葡萄糖，引发胰岛素抵抗[49]。岩藻黄素可以通过对PTP-1B 的抑制作用，阻断其对胰岛素信号的抑制作用，使胰岛素可以正常与胰岛素受体结合，从而使得信号可以顺利传递，最终促进葡萄糖转运蛋白-1（glucose transporter-1，GLUT-1）向细胞膜转移，达到促进葡萄糖向细胞内转运，加快肝糖原合成速率，降低机体血糖浓度的目的，起到改善胰岛素信号和抗糖尿病的作用[9]。岩藻黄素改善胰岛素信号作用机制见图4。
图4 岩藻黄素改善胰岛素信号作用机制
Fig.4 Fucoxanthin improves insulin signaling mechanism
3.3 上调葡萄糖转运蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT4）转运蛋白的表达
人体的脂肪细胞和骨骼肌细胞可以在GLUT4 的协助下顺浓度梯度转运葡萄糖，从而有效降低血液中葡萄糖含量[50]。因此，促进GLUT4 的表达可以增加细胞对葡萄糖的转运能力，提高生物体对葡萄糖的耐受量和对胰岛素的敏感性[51]。Nishikawa 等[52]的研究结果显示，岩藻黄素能有效调节小鼠肝脏和骨骼肌中胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶（insulin receptor substrate 1/phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine kinase，IRS-1/PI3K/AKT）信号蛋白的表达，使细胞中GLUT4 蛋白的表达量增加，同时促进GLUT4 从细胞质向细胞膜的转运，使细胞膜中GLUT4 的数量增加，从而加强葡萄糖的转运，抑制小鼠血清中葡萄糖浓度的提升。此外，IRS-1/PI3K/AKT信号蛋白的表达可以促进GS 蛋白的合成[53]，GS 是促进糖原形成的关键调控酶，能够加快肝糖原的合成进程，通过促进GS 蛋白的表达可以增加人体内肝糖原的合成，达到降低血糖值的目的。从而控制人体对葡萄糖吸收、储存和代谢。因此，岩藻黄素对Ⅱ型糖尿病的研究具有重要意义。
3.4 抑制脂肪细胞因子的产生
脂肪细胞是体内许多致病因子和趋化因子的来源，这些细胞因子的产生会严重影响肌肉、肝脏和脂肪组织对葡萄糖的代谢，造成细胞对胰岛素敏感性下降[9]。因此寻求有效的方法抑制脂肪细胞因子的产生，可以有效降低体内血糖水平。朱翠松等[54]研究发现，在长期食用高油高脂食物的超重小鼠的脂肪组织中，发现有大量甘油三酯的积累，甘油三酯是造成促炎性M1型巨噬细胞在脂肪细胞中浸润增加的主要原因，其大量积累会导致M1 型巨噬细胞分泌大量的促炎性细胞因子，从而造成体内胰岛素抵抗，影响机体对糖类的正常代谢。此外，当甘油三酯在脂肪细胞内的积累达到一定水平时，脂肪细胞本身也会分泌大量促炎性脂肪细胞因子，影响机体对葡萄糖的耐受量[55]。岩藻黄素可以起到减少脂肪组织中趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）数量的作用，从而延缓巨噬细胞在脂肪组织中的浸润过程，抑制促炎性脂肪因子的分泌，从而发挥抗糖尿病功效[56]。此外，岩藻黄素也可以通过抑制白色脂肪组织中纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）mRNA 的表达，来缓解糖尿病及其相关症状。在肥胖者的脂肪组织中，PAI-1 的含量高于正常水平。PAI-1 的升高不仅会造成人体血管和心脏的异常，还会导致人体肥胖的发生和细胞对胰岛素敏感度下降[57]。抑制PAI-1 的表达可以有效减少脂肪细胞因子的产生，起到缓解体内高血糖状况的作用。
4 岩藻黄素的生物递送
将岩藻黄素制成稳态化制剂是提高其稳定性和生物利用率的主要技术，新型的制剂技术主要包括微胶囊技术、脂质纳米粒技术和纳米乳液技术[37]。微胶囊技术除了可以提高岩藻黄素的生物利用率，还能改善岩藻黄素的形态[58]。而其中的关键技术是壁材的选择，目前选用的壁材主要包括蛋白质类、亲水性水溶胶类、碳水化合物等[37]。新型的岩藻黄素油脂载体可分为纳米脂质体和固体脂质纳米粒两种。油脂载体对人体无损害，且生物相容性高，更适合岩藻黄素的递送[59]。岩藻黄素纳米乳液混合体系相较前两者稳定性更好，其产品也更受消费者喜爱，但由于该技术耗资较大，且部分乳化剂达不到食品要求而限制了其应用[37]。就目前来看，这些制剂技术均未进行工业化生产，仍有待进一步研究。
5 结论与展望
岩藻黄素作为一种具有较强生理活性的类胡萝卜素，其合成途径目前还未被完全阐明，研究证明其在人体内的代谢产物主要为岩藻黄醇和Amarouciaxanthin A，但具体的代谢途径未知。通过毒理学实验证实，岩藻黄素具有良好的安全性，不会引起癌症和基因突变。多项研究证明，岩藻黄素具有良好的降糖活性，其可以通过改善胰岛素信号、上调GLUT4 转运蛋白的表达、抑制α-葡萄糖苷酶的活性以及通过抑制脂肪细胞因子的释放等多种方式缓解体内高血糖状况。随着岩藻黄素降糖机理的深入研究及其稳态化制剂的不断创新，其在预防各种疾病、维持人体健康等方面的应用前景值得期待。
由于岩藻黄素独特的化学结构，其稳定性较差，在提取过程中容易产生损失且不易保存，因此其功效难以正常发挥，需要在未来加大力度，寻找维持岩藻黄素化学稳定性的方法。此外，阐明岩藻黄素在藻类细胞中的合成机制，对其合成路径进行调控，加快岩藻黄素工业化生产进程，也需要在未来进行更加深入地探讨。
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