灵芝（Ganoderma lucidum）为担子菌亚门，层菌纲，多孔菌科，灵芝属真菌，作为菌物药原料的使用和研究已经有悠久的历史[1]。灵芝的活性成分有多糖类、三萜类[2]、蛋白质[3]、甾醇类[4]、核苷类[5]、微量元素[6]等，具有广泛的药理作用[7]。一般认为，灵芝多糖和三萜类化合物对免疫系统功能有调节作用，目前人们已经从灵芝中分离出21种灵芝多糖和83种灵芝三萜类化合物[8-9]。灵芝因其具有显著的免疫调节活性而被广泛用于保健品、免疫调节剂或癌症治疗的辅助剂。
免疫是一个复杂的生理过程，生物体的免疫系统能够识别病原体和自身突变细胞，并对目标进行杀伤和清除来实现免疫应答过程[10]。在免疫应答过程中，免疫细胞是免疫系统的重要组成部分，免疫细胞的活性和数量代表免疫能力的强度[11]。但目前灵芝对免疫细胞的调节作用相关分子机制尚不清楚，因此对其进行深入研究将会进一步揭示灵芝活性成分免疫调节功能的机理，对灵芝产品进一步开发和使用提供参考。
1 灵芝对固有免疫细胞的影响
固有免疫是机体与生俱来的能力，也是一切免疫应答的基础，机体可通过固有免疫对病原体和异物进行处理。其中参与固有免疫的细胞主要是自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、巨噬细胞和中性粒细胞。研究发现，来自灵芝的活性物质（如多糖和三萜类化合物）可以通过增加NK细胞受体的数量和杀伤能力，增强巨噬细胞的吞噬功能，调节细胞因子的分泌，实现固有免疫调节作用。
1.1 对NK细胞的调节及其机制
灵芝能够增强NK细胞对病原体和病变细胞的识别、提高NK细胞的杀伤能力、促进NK细胞的增殖和发育成熟。Chang等[12]使用灵芝菌丝体水提物处理人NK细胞系（NK92细胞），结果显示，水提物的处理能够增加NK细胞受体（natural cytotoxic receptor，NCR）/自然杀伤细胞2族成员D（natural killer group 2 member D，NKG2D）的表达，增加NK细胞内丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）的磷酸化，使其大量分泌穿孔素和颗粒溶素，增加其对多种肿瘤细胞的杀伤能力。该结果表明，灵芝具有调节NK细胞功能的作用，并揭示了该过程的分子机制。Yang等[13]构建了NK92细胞与胃癌细胞株共培养的肿瘤细胞杀伤模型，并利用灵芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharide，GLP）对该模型进行刺激。结果表明，灵芝多糖（GLP）能够激活NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，GLP还可通过激活NKG2D及其下游DNA X激活蛋白 10（DNA X activation protein 10，DAP10）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路提高NK92细胞本身的活性。Lai等[14]对小鼠注射灵芝多糖F3，结果显示，F3使小鼠脾脏中NK细胞和NKT细胞的数量大量增加，表明灵芝多糖F3能够促进NK及NKT细胞的增殖。Wu等[15]用灵芝β葡聚糖处理健康小鼠，观察NK细胞介导的细胞毒性变化，结果表明，NK细胞毒性水平显著增加，并且该变化是持续的。
1.2 对中性粒细胞的调节及其机制
灵芝活性成分能够调节中性粒细胞的数量，从而维持机体实现免疫稳态，调节免疫系统功能。长期高负荷运动会降低机体中性粒细胞的数量，从而影响机体免疫功能。Shi等[16]研究发现，灵芝多糖（GLP）能够调节长期高负荷运动小鼠的免疫功能。实验利用GLP对长期高负荷运动小鼠模型进行灌胃，4周后检测中性粒细胞（neutrophil granulocyte，NEUT）数量。结果显示，相比于对照组，中、高剂量GLP灌胃治疗均能显著增加模型小鼠体内的绝对中性粒细胞数。Lei等[17]从灵芝子实体中分离得到了免疫调节蛋白真菌蛋白灵芝8（LZ-8），并研究了其对中性粒细胞减少症的影响。试验利用LZ-8对环磷酰胺诱导的中性粒细胞减少小鼠模型进行了治疗，结果表明，LZ-8能够促进骨髓造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）分化和募集，提高中性粒细胞的分泌水平。此外，Zhou等[18]研究了重组灵芝免疫调节蛋白8（recombinant Lingzhi 8，rLZ-8）对免疫系统的调节功能。结果显示，rLZ-8的处理能够增加免疫功能障碍和免疫系统失衡小鼠体内的中性粒细胞数量。周慧[19]的研究也表明，rLZ-8能够增加体内中性粒细胞及其他免疫细胞的数量，治疗小鼠白细胞减少症，改善免疫功能损害和免疫系统失衡。
1.3 对巨噬细胞的调节及其机制
灵芝活性成分能够提高巨噬细胞的活性及吞噬能力，还能够刺激巨噬细胞产生细胞因子介导其他免疫过程。Yeh等[20]在对灵芝多糖（polysaccharides from ganoderma atrum，PS-G）的免疫系统功能调节作用过程中发现，PS-G激活固有免疫是通过对巨噬细胞的激活实现的。孙美芳等[21]、任玮等[22]研究了灵芝孢子粉对免疫系统调节作用。研究利用环磷酰胺和糖皮质激素构建小鼠的免疫抑制模型，该模型具有巨噬细胞活性下降，吞噬能力降低的特点。灵芝孢子粉能使模型小鼠巨噬细胞的活性和吞噬功能显著提高。Li等[23]使用灵芝多糖GLP对乳腺癌小鼠进行治疗，结果表明，GLP可能是通过激活巨噬细胞MAPK/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38/ERK，以及核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等信号通路实现抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，激活小鼠巨噬细胞、增强巨噬细胞吞噬功能的效应。表明灵芝活性成分对巨噬细胞功能的增强可能是由于相关受体介导。Li等[24]为研究灵芝多糖（PSG-1）对巨噬细胞免疫反应的影响，使用PSG-1处理LPS刺激的巨噬细胞炎症模型，结果显示，甘露糖受体（mannose receptor，MR）和 Toll样受体 4（toll-like receptor 4，TLR4）通过 NF-κB 通路在受 PSG-1作用的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的巨噬细胞中协调TLR4介导的信号级联反应。这说明NF-κB通路在协调MR和TLR4以引发对PSG-1的免疫反应方面起着核心作用。
灵芝活性成分对巨噬细胞的影响是多样的，不仅对巨噬细胞本身的吞噬能力及发育有显著影响，还能够对巨噬细胞的细胞因子分泌水平进行调节。Yu等[25]分离获得了灵芝多糖（PSG-1），探究其对小鼠巨噬细胞系RAW264.7的免疫调节作用。结果显示，灵芝多糖（PSG-1）能够剂量依赖性地诱导巨噬细胞释放肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1 β，IL-1β），增强巨噬细胞吞噬功能，该效应可能是通过激活NF-κB通路实现的。此外，该灵芝多糖通过降低TNF-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β等促炎细胞因子和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、活性氧 （reactive oxygen species，ROS）等炎症介质的表达实现对巨噬细胞的调控作用[26]。Tsai等[27]发现使用Smith降解法获得的灵芝多糖酸水解片段肽聚糖（GLPS-SF1）可通过Toll样受体4（TLR4）信号途径提高巨噬细胞细胞因子分泌水平。Hu等[28]研究使用灵芝乙醇提取物对LPS刺激的小鼠巨噬细胞系Ana-1细胞炎症模型进行处理，结果显示该提取物能够显著抑制Ana-1细胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）等细胞因子，具有显著抗炎活性。Huang等[29]使用灵芝多糖（GLP）和猪苓多糖（polyporus umbellatus polysaccharide，PUP）的多糖组合物（composition of ganoderma lu cidum polysaccharides and polyporus umbellatus polysaccharides，GPP）对小鼠口服给药，结果显示GPP能够提高巨噬细胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生以及诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的mRNA表达，显著提高巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的活性。
2 灵芝对适应性免疫细胞的影响
适应性免疫是机体自身通过抵抗外源性异物获得的能力，与适应性免疫相关的细胞主要包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、抗原呈递细胞等。因此适应性免疫能力的增强是提高自身免疫能力的一个重要途径。灵芝调节适应性免疫主要从以下两方面进行：一是提高免疫细胞自身活性，促进增殖分化和成熟[30]，以此实现对免疫细胞的直接影响；二是对免疫细胞所分泌的细胞因子水平进行调节，以此来达到间接调控作用。
2.1 对T细胞的调节及其机制
Su等[31]在灵芝孢子破壁多糖通过肠道菌群调节适应性免疫功能的研究中发现，灵芝孢子破壁多糖CPGS（crude polysaccharides of G.lucidum spores，CPGS）和 RPGS（refined polysaccharides of G.lucidum spores，RPGS）均能增加胸腺中未成熟T细胞的比例，而只有RPGS可显著提高外周血T细胞数量并促进T细胞分化和活化。Liu等[32]发现重组灵芝蛋白8（rLZ-8）能够通过抑制肺部炎症反应，减少炎症细胞的浸润，从而有效缓解卵清蛋白（ovalbumin，OVA）诱导的哮喘模型小鼠的症状。在其体外试验中，rLZ-8能够通过抑制T细胞中信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT3）和 NF-κB 的信号通路（P100/P52）抑制T细胞浸润，并且能够通过调节辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，Th17）/调节性 T 细胞（regulatory cell，Treg）在体内的平衡来减轻肺部炎症反应。Henao等[33]在临床研究中发现口服衍生自灵芝的β-葡聚糖能够提高免疫低下幼龄儿童的免疫应答能力，该能力的提升通过外周血中CD3+、CD4+和CD8+T细胞数量以及固有免疫细胞的激活实现。黏膜免疫是执行局部特异性免疫功能的主要场所，Lin等[34]使用灵芝多糖（PS-G）作为肠道病毒EV-A71黏膜疫苗的佐剂并研究其作用。结果表明，当EV-A71疫苗含有PS-G时，脾细胞中的T细胞增殖反应和干扰素γ（interferon gamma，IFN-γ）、白细胞介素 17（interleukin 17，IL17）分泌水平显著增加，因此PS-G有可能用作EVA71黏膜疫苗的佐剂。灵芝活性成分所发挥的抗肿瘤效果越来越被重视，而与T细胞相关的免疫应答调节机制也逐渐被发现。Su等[35]通过对4T1乳腺癌异种移植小鼠模型给药灵芝破壁孢子提取物（sporodermbreaking spore of Ganoderma lucidum，ESG）来研究其抗癌潜力。结果表明，ESG能够在体内抑制4T1肿瘤生长，并显著增加荷瘤小鼠外周血中细胞毒性T细胞（cytotoxic T cells，Tc）的数量和Tc与辅助性T细胞（T helper cell，Th）的比率。此外，ESG明显下调脾脏中程序性细胞死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）和肿瘤中细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）这两个免疫检查点，这项研究表明，ESG将通过恢复耗尽的Tc发挥其抗肿瘤活性。Wang等[36]的研究表明，灵芝多糖（GL-PS）可以显著促进荷瘤大鼠脾脏T淋巴细胞增殖，表明GL-PS可以增强细胞免疫和改善免疫系统。此外GLPS增加血清IL-2、TNF-α和IFN-γ的浓度，增强自然杀伤细胞和T细胞的细胞毒性，促进树突状细胞功能成熟，从而抑制胶质瘤生长并延长大鼠的存活期。Fan等[37]发现冬虫夏草和灵芝联合真菌多糖（fungal polysaccharides from cordyceps sinensis and ganoderma atrum，CFP）使环磷酰胺（cyclophosphamide，CP）诱导的结肠免疫功能障碍小鼠细胞因子分泌和Treg/Th17趋于平衡状态，以及下调TLR介导的炎症信号通路并促进分泌性免疫球蛋白A（secretoryimmunoglob-ulin A，sIgA）分泌以抑制结肠炎症。
2.2 对B细胞的调节及其机制
灵芝能够激活B细胞、刺激B细胞的增殖和分化，提高B淋巴细胞的分泌水平。Zhang等[38]利用灵芝多糖GLP对荷肉瘤S180小鼠进行治疗，结果显示，灵芝多糖GLP可以直接刺激B细胞中蛋白激酶Cα（protein kinase Cα，PKCα）和蛋白激酶 Cγ（protein kinase Cγ，PKCγ）的表达，激活B细胞，促进其增殖和分化，诱导小鼠产生大量免疫球蛋白调节免疫功能。宋志强等[39]通过体外实验探究黄边灵芝多糖的生物活性，以及其对B淋巴细胞增殖的影响。结果显示，当黄边灵芝多糖浓度为10 μg/mL时，能够显著刺激B淋巴细胞增殖。Wang等[40]发现使用灵芝三萜GLE处理人B淋巴细胞GM00130，能够使B淋巴细胞中趋化因子5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5）的表达量增加，B淋巴细胞中程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的比例明显降低，因此减少PD-1蛋白的表达可能是灵芝介导的免疫调节的一个重要机制。
2.3 对树突细胞的调节及其机制
树突细胞（dendritic cell，DC）的主要职责是抗原递呈，并具有活化T细胞、分泌细胞因子的功能，对其他免疫细胞功能的调节以及免疫反应的产生有着重要作用[41]。而灵芝及其活性成分对DC细胞的调节作用主要是促进细胞成熟和增殖，以及提高细胞因子的分泌水平。
Yoshida等[42]研究了灵芝提取物以及其中的β-葡聚糖对DC细胞功能的影响。结果表明这些活性成分能够激活DC，并产生大量IL-23，在体内外均可诱导Th17分化，口服灵芝可提高Th17细胞百分率和抗菌肽转录水平。Chan等[43]使用灵芝多糖GL-PS处理体外培养的白细胞单核细胞系THP-1和U937细胞，结果显示，THP-1和U937细胞均有增殖反应，其中THP-1能够转化为典型的DC形态，且转化后的THP-1树突状细胞与正常单核细胞来源的DC具有相似的抗原摄取能力。Ding等[44]研究了黑灵芝多糖（PSG-1）在肠上皮细胞与其内部免疫细胞相互作用中的作用，利用PSG-1对类肠样Caco-2/DC细胞共培养模型进行研究。结果显示，PSG-1能够通过NF-κB和MAPK途径间接影响DC的免疫功能，说明该灵芝多糖能够促进DC成熟，调节肠道DC的免疫反应，是维持肠道稳态、提高机体免疫力的关键。Lin等[45]用PS-G处理DC导致 CD80、CD86、CD83、CD40、CD54 和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）在细胞表面表达增强，以及白细胞介素 12（interleukin-12，IL-12）、白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）表达增强，DC细胞吞噬能力受到抑制。进一步研究表明，PS-G能够增强 κB 激酶抑制剂（inhibitor of kappa B kinase，IκB）和NF-κB的活性以及IκBα和p38MAPK磷酸化。为提高灵芝纯化活性成分的免疫调节功能和天然中草药多糖对癌症治疗的可靠性，Zhang等[46]使用含有金纳米复合材料的灵芝多糖（GLP-Au）诱导DC活化，结果显示 CD80、D86、CD40、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex class II，MHCII）增加、吞噬能力和酸性磷酸酶活性降低以及细胞因子转录增加。与GLP相比，体外GLP-Au能够诱导更强的DC激活以及强大的T细胞反应（CD4/CD8+T细胞增殖）。因此多糖纳米制剂能够提高免疫活性多糖的稳定性和延长活化时间，对将纳米技术应用于传统医学的现代化有重大意义。灵芝及其活性成分对免疫细胞的影响见图1。
图1 灵芝活性成分对免疫细胞的影响
Fig.1 Effect of Ganoderma lucidum active ingredient on immunocytes
3 结论与展望
灵芝具有广泛的生物学功能，而其免疫调节活性更是人们研究的热点。灵芝及其活性成分能够通过调节多种免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞，巨噬细胞、DC细胞等来实现免疫系统调节的功能，在机体抵御抗原入侵、维持免疫系统稳态过程发挥重要作用。目前，大多数研究对灵芝的有效成分单体进行分离提纯，并探讨了其生物学功能，而其具体的作用机制还有待于进一步明确。此外，灵芝整体作为药用真菌，它有效成分的作用以及作用对象都不是独立的，对免疫功能的影响更是全面、系统而复杂的，因此灵芝有效成分之间的相互作用，以及其对免疫系统的整体影响、作用机制还有待于更深层次的研究。
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