在物质匮乏的年代，人们对于食品的需求仅限于饱腹。现代人则更加关注食品的健康、营养与安全等特性。近年来，居民营养状况显著改善，但同时出现了慢性病发病率快速上升的新情况。不良的营养摄入习惯正在成为代谢紊乱的一个重要因素[1-2]。目前，食品行业的重点之一是食品或天然基质中含有的生物活性分子，这些分子除了具有营养价值，还可以带来健康益处，特别是在治疗慢性疾病方面[3]，与药物疗法相比，天然化合物具有较少副作用，因此受到越来越多人的关注[4-6]。
在海水和淡水中生长的藻类含有丰富的蛋白质和多种必需氨基酸、多糖、多不饱和脂肪酸（MUFAs和PUFAs）、维生素（B1、B2、B6、B12、C、E、烟酸、生物素、叶酸、泛酸）、类胡萝卜素、岩藻黄质和矿物质等多种食品功能因子[7-8]，充分体现了其营养价值。藻类巨大的生物多样性及生物技术的快速发展使其向更多的领域发展，满足营养健康市场不断增加的需求。在过去的二十年中，全球75%的藻类生物质被用于生产微藻藻粉、微藻片剂、胶囊等功能性食品[9]。目前微藻食品市场稳定发展，并且其开发利用逐渐趋向产品多元化，从最初的食品和饲料领域逐渐扩展到化妆品、医药、生物能源、生态肥料，营养健康等多个极具发展前景的行业[10]。
螺旋藻作为最早被人类食用的藻类，因富含蛋白质（60%～70%）而备受关注[11]。研究表明，螺旋藻多糖和多肽在慢性病防治中有潜在的作用[12]。本文综述了螺旋藻多肽的生物活性，包括抗氧化、抗炎症、降血压、抗癌、免疫调节等，并简要概述蛋白质组学和多肽组学在生物活性肽的鉴定和表征中的应用。
1 生物活性肽及其生理功能
生物活性肽是由2个～20个氨基酸残基构成的活性分子，不同的氨基酸组成和排列方式决定了不同的生物活性，其分子量一般小于6 000 Da[13]。食品源生物活性肽在1979年首次被报道[14]，从那时起，食品多肽因其潜在的保健作用而受到广泛关注。特别是在最近20年，人们致力于鉴定具有不同生理功能的活性肽片段。目前，活性肽的来源非常广泛，如牛奶和奶制品、鸡肉和鸡蛋、鸭肉和鸭血、鱼、牡蛎、谷物（大米、小麦、大豆、荞麦、大麦和玉米）和种子[6，13，15-18]。海洋衍生肽具有不同的生物活性，对抗氧化应激、微生物感染、高胆固醇血症、糖尿病、血栓、高血压有潜在的作用[19-20]。藻类由于其易于生长，能够通过光合作用将二氧化碳和矿物质转化为生物量，且蛋白质含量高[21]，是生物活性肽的良好来源，被证明对心血管健康大有益处[22]。
生物活性肽能够有益地调节一系列与增进健康相关的生物标记物。因此，它们有利于人体健康，可降低患病风险[23]。近年来，大量文献证明生物活性肽对血压和脂质代谢具有潜在影响，此外还有抗菌、镇痛、抗氧化、抗炎等活性[20，22，24-28]。癌症在当今社会死亡率较高[29]，目前常规化疗仍然是主要的治疗方法，但是经常出现显著的副作用，因为它通常对癌细胞没有选择性[30]。活性肽的抗癌作用已被广泛探索[31-32]，并且有越来越多的已批准的肽基药物[33]。研究表明，抗癌肽通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、调节基因表达和防止血管生成发挥作用[34]，不同来源的肽显示出了很好的抗癌效果[35-38]。此外，生物活性肽对非特异性免疫和特异性免疫都有影响[39-42]。
因此，食品衍生肽被认为是潜在的功能性食品成分，可纳入健康食品，以预防和管理这些慢性疾病。
2 螺旋藻肽的生物活性在慢性病防治中的潜在作用
螺旋藻蛋白质含量高，它被认为是潜在的“细胞工厂”，既可用于提供营养蛋白，也可用于生产治疗性生物活性肽。越来越多的研究表明，经水解藻类蛋白质释放的一些肽，具有显著的生物活性，如降血压、抗氧化、抗炎症、抗癌和免疫调节等。到目前为止，已研究的螺旋藻蛋白水解肽的生物活性和作用机制如表1所示。
表1 螺旋藻活性肽的生物活性和可能的作用机制
Table 1 Biological activity of Spirulina-derived peptides and possible mechanism of action
肽的来源/序列 水解方式 生物活性 作用机制 参考文献PNN（钝顶螺旋藻）蛋白酶K 抗氧化活性 清除2，2-联苯基-1-苦基肼基（2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）自由基（清除率81.44%）；清除超氧阴离子自由基（清除率47.84%）；清除羟基自由基（清除率54.01%）；清除超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）（清除率12.55%）FFEFF EYFDALA VTAPAASVAL（钝顶螺旋藻）[43]胃蛋白酶 抗氧化活性 清除自由基；可显著降低偶氮二异丁脒盐酸盐诱导的红细胞氧化溶血，保护红细胞，降低红细胞丙二醛的生成，提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的酶活性LDAVNR MMLDF（极大螺旋藻）[44]胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶 抗炎活性 抑制内皮细胞炎症和抗动脉粥样硬化活性、抑制活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、白细胞介素 8（interleukin-8，IL-8）、白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1、黏附分子[45-46]
续表1 螺旋藻活性肽的生物活性和可能的作用机制
Continue table 1 Biological activity of Spirulina-derived peptides and possible mechanism of action
肽的来源/序列 水解方式 生物活性 作用机制 参考文献藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）动物模型体内胃肠道消化 抗炎活性 对不同组织的炎症（肝炎、关节炎、结肠炎、脑损伤）的抵抗力[47-50]蛋白水解物（钝顶螺旋藻）复合蛋白酶 改善脂质代谢紊乱 降低血清和肝脏中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平，升高血清和肝脏中高密度脂蛋白胆固醇的水平，调节脂质代谢相关基因的表达（SREBP-1、ACC、PPAR-α、AMPK、PPAR-β）[51]藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）动物模型体内胃肠道消化 降胆固醇活性 降低血清胆固醇 [52]藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）动物模型体内胃肠道消化 降血脂、抗氧化活性降低血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶等[53]蛋白水解物（钝顶螺旋藻）动物模型体内胃肠道消化 抗肥胖活性 减轻体重（39.8±9.7）%，降低血清糖含量（23.8±1.6）%，降低总胆固醇（20.8±1.4）%，调节脂质代谢的相关基因的表达[54]藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）1型糖尿病小鼠体内胃肠道消化 降血糖活性 胰岛素信号通路的激活与葡萄糖激酶（glucokinase，GK）的表达[55]藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）2型糖尿病小鼠体内胃肠道消化 降血糖活性 改善组织对胰岛素调节的敏感性 [56]藻蓝蛋白消化物（钝顶螺旋藻）2型糖尿病小鼠体内胃肠道消化 降血糖活性 缓解糖尿病肾病，减少尿液和肾脏的氧化应激 [57]藻胆蛋白水解物（钝顶螺旋藻）胰蛋白酶 抗糖尿病活性 抑制二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）活性[58]IQP VEP（钝顶螺旋藻）碱性蛋白酶 降血压活性 抑制血管紧张素转换酶活性 [59-60]TMEPGKP IAPG（螺旋藻）胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶 降血压活性 抑制血管紧张素转换酶活性 [61-62]IAE FAL AEL IAPG VAF（钝顶螺旋藻）胃蛋白酶 降血压活性 抑制血管紧张素转换酶活性 [61]蛋白消化物（钝顶螺旋藻）自发性高血压大鼠体内胃肠道消化 降血压活性 显著降低高血压大鼠的收缩压 [61]GIVAGDVTPI（钝顶螺旋藻）体外模拟动物胃肠道消化 降血压活性 产生直接内皮依赖性的体外血管舒张作用，通过磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine kinase，AKT）途径收敛于NO的释放[4]IQP VEP（钝顶螺旋藻）化学合成 降血压活性 抑制血管紧张素转换酶活性 [63-64]IRDLDYY（钝顶螺旋藻C1）计算机模拟消化 降血压活性 抑制血管紧张素转换酶活性 [65]GMCCSR（钝顶螺旋藻）化学合成 抗皮肤光老化活性 降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高SOD、过氧化氢酶（superoxide dismutase，CAT）和谷胱甘肽过氧化氢酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，降低MMP-1和MMP-3的表达[66]LDAVNR MMLDF（极大螺旋藻）胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶 抗过敏活性 抑制肥大细胞脱颗粒，抑制抗原刺激的RBL-2H3细胞中氨基己糖酶的释放和细胞因子的产生[67]GGTCVIRGCVPKKLM 化学合成 抗癌活性 清除超氧化物、羟基自由基，影响细胞内氧化应激[68]蛋白水解物分离得到15个多肽（钝顶螺旋藻）胰蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶 抗癌活性 对癌细胞（HepG-2、MCF-7、SGC-7901、A549和HT-29）有抗增殖活性，对正常细胞低毒[69]
2.1 抗氧化活性
生命系统在正常情况下，细胞能够维持体内氧化还原作用的平衡，保持机体健康。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，在内部病变或者环境胁迫条件下，生物体内细胞与氧代谢有关的ROS可能大量产生[70]。大量的科学证据表明，ROS包括超氧阴离子（·O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基（-OH）等，它们在人体内会产生一系列负面作用，如破坏铁硫簇、释放大量游离二价铁Fe2+、参与芬顿反应、产生大量氧自由基、引起细胞DNA损伤、细胞膜脂质过氧化、蛋白间巯基的断裂和蛋白质等生物大分子的降解，最终导致细胞的损伤、衰老和死亡[71]。细胞的病变累积，必然导致人体的代谢紊乱以及心血管疾病、炎症、肝损伤等多种病理，所以氧化应激被认为是导致人体衰老和疾病的一个重要因素[22]。现代社会许多慢性病和退行性疾病由此产生，例如高血压、高血脂、糖尿病、帕金森病和阿尔兹海默病。
螺旋藻是抗氧化肽的良好来源，其水解产物在医药和食品工业中具有重要的应用价值。从钝顶螺旋藻中提取的生物活性肽已经在体外和基于细胞水平的检测中证明了强大的抗氧化能力（表1）。藻源多肽因其具有良好的抗氧化性能而受到广泛关注，但目前鉴定出的抗氧化肽还较少。迄今为止，酶解是从藻类中产生抗氧化肽的最常用方法。由于缺乏研究来证明藻类衍生肽的生理抗氧化能力，因此很难得出它们在抗氧化应激中的作用机制。
2.2 抗炎活性
慢性炎症又被称为癌症的“引路人”，某些类型的癌症是在炎症微环境中产生滋长的。流行病学研究表明，高达25%的已诊断肿瘤在其起源或演变过程中存在重要的炎症成分。慢性炎症危及心血管健康，引起动脉粥样硬化、血栓等，最终导致心脏病发作。炎症反应过程，还可能导致神经系统细胞的损伤，增加阿尔兹海默症的发生概率。
到目前为止，螺旋藻蛋白水解肽在对抗炎症反应和相关疾病方面的优势已有报道（表1）。极大螺旋藻源肽LDAVNR、MMLDF和来自钝顶螺旋藻的藻蓝蛋白，在体外实验或动物模型体内胃肠道消化后均被证明具有抗炎活性。藻蓝蛋白肽抗炎症的能力表现为多位点作用，如清除各种氧自由基、抗脂质过氧化作用、抑制氨基酸代谢、抑制肥大细胞组胺的释放和抑制TNF-α的释放[45-50]。
2.3 调节血脂血糖代谢活性
高血脂是指血中胆固醇（total cholesterol，TC）或甘油三酯（triglyceride，TG）过高或高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 过低，现代医学称为血脂异常。如果血脂过高，容易造成动脉粥样硬化或血栓，血栓易引起冠心病、脑中风、失明、肾功能衰竭等。此外，高血脂可引发高血压、诱发胆结石、胰腺炎，加重肝炎，导致男性性功能障碍、阿尔兹海默症等疾病。高血糖会引发多种慢性并发症，比如脑梗、心梗、失明、肾衰、糖尿病等，是导致死亡的主要原因之一。
螺旋藻是一种天然的具有降低血脂功能的食品原料，研究表明，螺旋藻蛋白质水解物可以降低大鼠血清和肝脏中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平，并升高血清和肝脏中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平。此外，可通过下调或上调肝脏转录水平调节机体脂质代谢紊乱，调节部分脑与脂质代谢和积累有关的基因 Acadm、Retn、Fabp4、Ppard、Slc27a1 等的表达[51-54]。
藻蓝蛋白在体内经胃肠道消化后，对糖尿病的发生具有明显的预防作用。可抑制DPP-IV活性、降低胰岛素抵抗[58]。改善糖脂代谢指数，改善外周靶组织对胰岛素调节的反应[56]。激活胰岛素信号通路和胰腺、肝脏中的葡萄糖激酶的表达，使四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠糖脂代谢趋于正常[55]。此外，口服藻蓝蛋白对2型糖尿病小鼠的肾有保护作用，这可能是由于藻蓝蛋白被消化为短肽后，短肽对肾的抗氧化作用，有利于治疗后还原型辅酶I或还原型辅酶II表达的正常化[57]。
2.4 降血压活性
高血压是心血管疾病发展的一个主要危险因素，许多严重的疾病，如慢性肾衰竭、中风、冠状动脉事件和心力衰竭，都是由持续性高血压引起的。目前使用最广泛的降压合成药物，如卡托普利、依那普利、阿卡普利、赖诺普利等，主要是抑制血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的活性。血管紧张素转换酶是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的一种关键酶，从肺中释放出来，到达所有组织细胞，它可以调节血压和心脏功能[72]。在RAS系统中，ACE催化肾素作用下血管紧张素原释放的血管紧张素I转化为血管紧张素II，并将血管扩张性缓激肽切割成非活性肽片段[73]。然而，目前用作肾素和血管紧张素转换酶抑制药物，由于其药理机制可引起显著的不良副作用（血压过低、肾损害等）[74]。因此，来源于食品的肾素或血管紧张素转换酶抑制肽的出现，成为一种新的治疗方法，有助于降低高血压，且副作用小。
目前研究证明，肽的氨基酸组成和结构是决定其是否具有ACE抑制活性的关键因素，最有效的抗高血压肽是含有疏水性氨基酸残基的肽，如脯氨酸，大部分ACE抑制肽为2个～20个氨基酸残基的短链肽[75-77]。通过体外实验或自发性高血压大鼠体内研究或计算机模拟等手段开发了新的有效的降血压肽。鉴定出氨基酸序列的钝顶螺旋藻源降压肽有IQP、VEP、TMEPGKP、IAPG、IAE、FAL、AEL、IAPG、VAF、GIVAGDVTPI、IQP、VEP、IRDLDYY十余种。
今后，还需要进一步评估藻源生物肽或其他食物来源的活性肽在降血压和高血压患者心血管疾病的其他临床症状方面的生理相关性。尤其重要的是，需要获得更多的生活性肽体内抗高血压的机制。
2.5 抗癌活性
目前为止，癌症研究的重点是寻找治疗方法，很少有研究着眼于开发预防策略。使用药物、维生素或营养补充剂来降低癌症发展或复发的风险是一个很重要的课题。癌症的进展是一个缓慢的过程，非常适合利用天然、合成或生物物质逆转、抑制或预防肿瘤发生及转变为恶性癌症，阻止侵入性或转移性疾病的发展[2]。
藻类被证实具有多种生物治疗作用，从钝顶螺旋藻蛋白水解物分离得到的多肽对癌细胞（HepG-2、MCF-7、SGC-7901、A549和HT-29）有抗增殖活性，对正常细胞低毒作用[68-69]。更多具有抗癌活性的生物活性肽有待开发，抗癌机理有待进一步阐释。
另外，螺旋藻源生物活性肽GMCCSR具有抗皮肤光老化活性[66]，LDAVNR和MMLDF具有抗过敏活性[67]，螺旋藻蛋白源多肽在食品、保健品、化妆品和医药方面的应用前景非常广阔。
3 蛋白质组学和多肽组学在生物活性肽的鉴定和表征中的应用
近年来，生物活性肽在制药、临床医学、功能性食品和营养组学等不同学科中引起了极大的关注，生物活性肽的鉴定和表征已经成为新兴的研究课题。
“组学”技术和计算机模拟预测分析确定某一蛋白包含的加密肽的序列和活性的能力具有巨大的优势。随着高分辨率质谱分析技术的发展，其多功能性和对结构解析的能力，以及在一定程度上对定量分析的能力，使质谱成为蛋白质组学和多肽组学的核心技术。再加上各种生物信息学工具的使用，生物活性肽的鉴定变得不那么困难。利用以高分辨率质谱为基础的多肽组学结合经典的实验室方法鉴定和表征生活活性肽的一般流程见图1。
图1 生物活性肽鉴定和表征的方法
Fig.1 Identification and characterization of bioactive peptides
Carrasco等描述了蛋白质组学和多肽组学方法在食品生物活性肽中的应用。阐述了生物信息学和化学计量学工具的使用，并解释了应用这些数据库进行肽序列处理，及使用的优点、缺点和目前商业产品的示例[78]。
作为一项相对较新的技术，“组学”方法在发现生物活性肽方面仍需更深入研究。此外，由于目前使用的技术只考虑肽数据库中已经存在的生物活性，因此，不能鉴定未开发的生活活性[79]。总之，“组学”技术的发展，结合生物信息学工具的使用，使食品源生物活性肽的开发和活性表征走上飞速发展的道路，相信未来越来越多的食品源生物活性肽被用来预防和治疗人类的慢性疾病，这也是缓解日益增长的慢性疾病对人类生存危机的一种有效手段。
4 结语和展望
综上所述，螺旋藻蛋白源生物肽的生物活性研究结果表明，它们有潜力成为多种慢性疾病防治的功能性食品。同时，对螺旋藻蛋白源肽的生物活性研究范围不断扩大。因此需要在各方面进行更深入研究，更好地了解这些活性大分子的药代动力学特征，并测试其潜在的免疫原性，以确认这些肽在疾病预防和健康促进活动中的作用机制。当研究一种活性化合物可能对机体产生影响时，确保活性物质到达目标器官是很重要的。为此，必须评估生物活性肽进入消化系统后的稳定性，如果被吸收，也必须评估其分布、代谢和排泄，以确定所选肽的生物利用度。如何提高对天然生物活性肽产生及其对生物体的作用机制的认识，从而对天然生物活性肽的生物利用度及其在机体中的作用得出更准确的结论，是目前面临的主要挑战之一。另外，更好地了解螺旋藻蛋白水解后确定的某个生物活性肽的浓度对未来生物利用度的研究至关重要，也有助于对活性肽在机体中的预期作用得出更可靠的结论。事实上，生物活性肽在有机系统中的作用和影响取决于摄入量及其到达血液或相关器官的能力。因此，确定生物活性肽的定量数据是一个必要的目标，以便更好地了解这些化合物的作用和机制。目前开发的生物活性肽的数量非常少，有必要利用新技术新方法开发更多数量和种类的肽产品。
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