便秘是消化系统常见的功能障碍。在罗马IV标准中，便秘被分为4种亚型：功能性便秘、便秘的肠易激综合征、类鸦片诱导的便秘、功能性排便障碍。便秘可能继发于神经系统疾病、内分泌疾病、胃肠道饮食梗阻、代谢性疾病或药物[1]。近年来，由于饮食变化及心理和社会因素等的影响，便秘的发病率逐步提升，全世界10%～15%的人正遭受便秘的困扰。传统治疗便秘主要通过渗透性和分泌性泻药，但这种方法往往无法有效地根治便秘，反而会形成一种恶性循环：泻药滥用→损害结肠神经系统→排便量减少→结肠延伸→便秘加重→泻药滥用[2]。大量研究表明，便秘发病原因与肠道微生物组成的失衡有关，因此，可以推测改变便秘患者肠道微生物的组成是改善和治疗便秘的有效途径[3]。
益生菌是指能够定植于人体肠道内并能调整宿主肠道菌群对宿主有益的活性微生物[4]。许多研究表明，益生菌对便秘的缓解和治疗有着良好的效果[5]。例如便秘患者在服用短双歧杆菌DSM 16604和植物乳杆菌LMG P-21021后，大便黏稠度得以改善，并且在停止补充益生菌后这种有益作用仍然存在[6]。此外，两歧双歧杆菌CCFM16产生的乙酸、丁酸等短链脂肪酸能够改变肠道微环境，刺激肠道蠕动[7]。目前，针对益生菌通过调节肠道神经系统，改善肠道微生物环境等多方面对治疗便秘进行了大量的研究。本文主要从肠道神经系统、神经递质和肠道菌群等方面探究便秘的发病机制以及益生菌治疗便秘的途径和研究进展。
肠道神经系统是调节肠道运动并支配平滑肌蠕动的重要“调节器”，在与中枢神经系统和躯体神经系统以及免疫系统和肠道分泌物的相互作用下对肠道运动进行正常的调节作用，以上任意环节出现功能障碍都有可能引发便秘[8]。肠道神经系统的功能障碍会直接导致肠道平滑肌蠕动能力的衰减，进而引发肠神经元丢失、肠道神经系统或间质细胞的数量和形态的改变，神经节密度和大小降低等问题[9-10]。
神经递质是肠道神经作用于胃肠道平滑肌，调节胃肠道运动的中间介质，神经递质又分为抑制性神经递质（如一氧化氮、生长抑素和血管活性肠肽）和兴奋性神经递质（如5-HT4、Ach和P物质），在维持肠道功能正常运转等方面起着重要的作用[8]。Tomita等[11-12]研究发现，增加的一氧化氮介导了非肾上腺素能非胆碱能的抑制性神经，导致了便秘患者的结肠舒张功能障碍，与正常人相比，便秘患者对结肠中一氧化碳等抑制性神经递质抑制神经介导的反应显著增加，而对P物质等肽能神经的反应减少，推测这种现象可能与便秘的发病机制有关。此外还有一些研究发现，便秘模型大鼠体内的兴奋性神经递质血清P物质浓度以及结肠 Cajal间质细胞（interstitial cell of Cajal，ICC）数量均有显著降低，这表明血清P物质与结肠ICC均可能参与便秘的发病过程[13]。而且Das等[14]发现5-HT4受体激动剂能够使肠道平滑肌的蠕动频率得到提高，可以在缓解便秘症状等方面起到作用。因此神经递质的紊乱可能是便秘的发病因素之一，同时也是治疗便秘的一个方向。
肠道运动功能障碍是引起便秘的直接因素，主要体现在粪便表征的不良变化，胃肠运转时间的延缓，肠道平滑肌的非正常蠕动等方面。肠道平滑肌正常蠕动可推挤食物残渣向远端肠管移动，而肠道平滑肌形态和功能异常则会导致肠道运动功能障碍进而引发便秘。王亚旭等[15]发现，与正常对照组相比，便秘患者结肠黏膜下肌层和纵肌层内α肌动蛋白数量明显减少，而环肌层内α肌动蛋白变化不明显，因此推测这种平滑肌收缩蛋白的减少和分布异常，导致了便秘病人结肠运动功能的紊乱。孙建华等[16]研究发现，便秘模型大鼠的平滑肌，尤其以内环肌为代表的平滑肌显著变薄，且平滑肌细胞胞体萎缩、细胞间分离、排列紊乱。Li等[17]对便秘患者的乙状结肠进行免疫组织化学染色，结果发现结肠平滑肌呈空泡样变性，且纤维粘连蛋白成分升高，固有肌外层伴随着炎性纤维化，也影响结肠收缩，进而导致便秘的发生。
便秘的发病与肠道菌群及其代谢产物有着很大的关系，与健康人相比，便秘患者肠道菌群中的有益菌和有害菌的相对数量有着明显的变化。叶建红等[18]研究显示，便秘患者肠道需氧菌、大肠杆菌、真菌数量较正常人显著上调，而厌氧菌、双歧杆菌、类杆菌含量则明显下调。而田宏亮等[19]研究认为，便秘患者肠道内菌群种类更丰富，患者肠道内拟杆菌门和梭菌目显著下降，厚壁菌门和双歧杆菌属上调，普氏菌属丰度减低，并证实便秘患者中肠内并不缺乏双歧杆菌属及乳酸杆菌属，而是缺乏普氏菌属和罗氏杆菌属。Parthasarathy等[20]研究显示，便秘患者中，拟杆菌门菌群较健康人更为丰富。虽然目前对于便秘患者肠道菌群的变化还没有明确统一的说法，但上述研究结果表明，便秘的发病与肠道菌群的失衡有着很大的联系。Barbara等[21]认为，肠道菌群至少可以通过3种方式来调节肠动力：（1）肠道微生物发酵产生的代谢物如短链脂肪酸、甲烷等能够刺激肠道神经系统，调节肠道运动；（2）肠道菌群可影响神经内分泌因子和胃肠激素的产生，从而调节肠动力；（3）肠道菌群可通过模式识别受体（如Toll样受体）介导的肠道免疫反应间接影响肠道运动。
已有众多研究证明，益生菌对便秘的缓解和治疗有多种潜在的促进作用：益生菌可以改变便秘患者肠道菌群的组成状态，使患者肠道微生物组成趋于正常化[22]；益生菌能增加肠道环境中的乳酸和短链脂肪酸，进一步降低肠道环境的pH值，促进肠道蠕动，减少肠道运转时间，以改善便秘症状[23]；益生菌的代谢物对肠道功能如神经传导和肠道运动有着重要的调节作用[24-25]。
益生菌能有序地占据宿主消化道的定植位点，形成生物屏障，减少病原微生物的侵染和定植，抑制部分致病菌的生长繁殖，进而改善并平衡肠道微生物组成，保护消化道的正常运转[26]。例如双歧杆菌可以通过脂壁磷酸黏附于肠上皮细胞，构成一层菌膜屏障，并产生胞外糖苷酶用以降解上皮细胞上作为潜在致病菌及其内毒素结合受体的复杂多糖，有效地阻止致病菌的侵入、黏附和定植。而且增加作为益生菌的乳杆菌或双歧杆菌可通过其优势生长，竞争性地消耗致病菌的营养素，减少其他致病菌群生长所需的营养基质，抑制其生长繁殖[27]。
益生菌在肠道中大量定植后会改变肠道环境，如含氧量、pH值等，进一步抑制肠道有害菌的生长。需氧型益生菌（如芽孢杆菌）进入消化道后，其生长繁殖消耗肠道内大量氧气，致使需氧型致病菌大幅度下降，以此保护肠道不受致病菌侵害[26]。例如纳豆芽孢杆菌在进入肠道后会快速消耗氧气，使肠道环境更适合双歧杆菌等厌氧菌群的生长，同时会抑制需氧型肠杆菌和肠球菌的生长。也有研究发现，植物乳杆菌NCU116可以通过产生乳酸、短链脂肪酸等物质降低肠道环境的pH值，抑制有害菌生长并刺激肠道蠕动[28]。
肠道菌群的组成及功能受多种因素影响，其中后天因素发挥的效应更大[29]。益生菌能通过定植拮抗、改变肠道环境等方式，促进肠道微生态平衡、防止潜在致病性病原微生物的侵袭，利于便秘患者的症状改善，益生菌的适量摄入有利于建立正常的肠道共生菌群[26]。
对肠道中益生菌的研究表明，双歧杆菌属和乳杆菌属等部分益生菌促进短链脂肪酸产量的提高，使得便秘症状（粪便频率、粪便稠度）得到了一定的改善[30]。对便秘患者粪便的分析和比较表明，便秘往往伴随着产丁酸细菌（例如Faecalibacterium,Ruminococcaceae,Roseburia等）的显著减少，这表明丁酸及产丁酸细菌与便秘发病之间存在重要联系[30]。在人肠道模型中加入含嗜酸乳杆菌NCIMB 30175、植物乳杆菌NCIMB 30173、鼠李糖乳杆菌NCIMB 30174和粪肠球菌NCIMB 30176的益生菌悬液3周后，在模型的结肠位置发现短链脂肪酸的含量明显升高，可以推测益生菌的定植和生长促进了短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸含量显著增加[31]。在另一项研究中，不同年龄段成年人持续服用植物乳杆菌P-8四周后，肠道中乙酸盐和丙酸盐的含量均显着增加，且五周后达到峰值[32]。众多研究表明，短链脂肪酸对于治疗便秘有着显著的效果，而部分益生菌可以促进短链脂肪酸的产生。
益生菌调节肠道微生物—神经系统被认为是治疗肠道运动障碍的新思路。有研究表明，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可以调节与小鼠大脑沟通的神经依赖性运动反射。此外，罗伊氏乳杆菌ATCC23272还被证明可以通过调节大鼠肠-脑轴的相互作用来影响肠道运动的传入感觉神经，并选择性地提高大鼠肠系膜神经元的兴奋性[33-34]。同时Bercik等[35]发现，Bifidobacterium longum NCC3001可以促进迷走神经的正常化，促进中枢神经系统和肠道神经系统之间的正常联系。益生菌能够对肠道神经系统和中枢神经系统以及脑肠沟通起到有益作用，有助于调节肠道神经和中枢神经，使肠道运动正常化，起到治疗便秘的作用[36]。
由于传统方法治疗便秘的副作用会对人体造成极大的负面影响，而且疗效并不显著，所以众多学者将目光聚焦于利用益生菌治疗便秘的领域，并进行了一些临床研究来证明益生菌有治疗便秘的作用。
Guerra等[37]对59名5岁～15岁的儿童进行了一项交叉试验，5周后发现，与饮用羊奶的儿童相比，饮用添加了一株长双歧杆菌的羊奶儿童排便频率、排便疼痛和腹痛情况均有显著改善。有研究将10岁以下的45名儿童分成试验组（干酪乳杆菌鼠李糖亚种Lcr35，8×108CFU/d）、氧化镁组和安慰剂组，干预 4 周后发现相对于安慰剂组，试验组和氧化镁组的大便次数均有显著提高，且两组对便秘的治疗效果无显著性差异，但相对于氧化镁组，试验组腹痛发生的次数减少[38]。在一项比较不同剂量双歧杆菌HN019和安慰剂治疗效果的随机试验中，88例便秘患者治疗两周后，双歧杆菌HN019以剂量依赖性的方式显著降低整个肠道运转时间。服用高剂量益生菌的患者组，其肠道运转时间缩短了28 h，而低剂量组和安慰剂组分别缩短了19 h和延长了1 h[39-40]。Yoon等[5]观察嗜热链球菌MG510和植物乳杆菌LRCC5193对171名便秘患者临床症状的改善情况，4周后发现益生菌显著改善了便秘患者的粪便性状，且停服益生菌四周后随访发现益生菌对于粪便性状改善的效果依然存在。季施燕等[41]研究发现，服用罗伊氏乳杆菌LR09后，便秘患者的每周排便次数及肠道乳杆菌数量有明显提高，排便时间以及排便间隔都有减小的趋势，而且粪便性状评分、排便困难评分、粪便pH值、肠道产气夹膜梭菌、肠球菌、肠杆菌数量及复发率也都明显降低。
综上所述，益生菌在治疗便秘方面有显著效果，且上述研究均发现在服用益生菌后无不良现象出现。由此可见，利用益生菌治疗便秘是安全且效果显著的治疗方式。
目前对于慢性便秘病因机制的研究还处在初步阶段，主要集中在肠道菌群、肠道神经系统及神经递质等方面。已有众多研究表明，肠道菌群紊乱是慢性便秘发生和加重的主要原因，而益生菌能通过改变肠道内环境、纠正肠道菌群紊乱、促进肠道蠕动、增加粪便水分等途径来增加排便次数和改善便秘症状。同时，益生菌有助于调节肠道神经系统和中枢神经系统，并通过神经系统的介导发挥其益生作用，使肠道运动正常化。随着对便秘发病机制的深入研究和针对益生菌高质量的随机双盲对照临床研究的进行，相信未来益生菌将大规模应用于治疗便秘，并为便秘患者提供理想的治疗效果和良好的生活质量。
[1]LACY B E,MEARIN F,CHANG L,et al.Bowel disorders[J].Gastroenterology,2016,150(6):1393-1407.
[2]SMITH B.Pathologic changes in the colon produced by anthraquinone purgatives[J].Diseases of the Colon and Rectum,1973,16(6):455-458.
[3]RUPA P,MINE Y.Recent advances in the role of probiotics in human inflammation and gut health[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2012,60(34):8249-8256.
[4]张闻桐,郭亮,李杰,等.益生菌与宿主疾病关系的研究进展[J].
微生物学杂志,2020,40(4):90-97.ZHANG Wentong,GUO Liang,LI Jie,et al.Advances in relationship between probiotics and host diseases[J].Journal of Microbiology,2020,40(4):90-97.
[5]YOON J Y,CHA J M,OH J K,et al.Probiotics ameliorate stool consistency in patients with chronic constipation:A randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Digestive Diseases and Sciences,2018,63(10):2754-2764.
[6]DIMIDI E,CHRISTODOULIDES S,FRAGKOS K C,et al.The effect of probiotics on functional constipation in adults:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].The American Journal of Clinical Nutrition,2014,100(4):1075-1084.
[7]张亮.益生菌复合固体饮料对便秘的缓解作用及其机制研究[D].无锡:江南大学,2019.ZHANG Liang.Study on the alleviation effect and mechanism of probiotic composite solid beverage on constipation[D].Wuxi:Jiangnan University,2019.
[8]KELLOW J E,DELVAUX M,AZPIROZ F,et al.Principles of applied neurogastroenterology:Physiology/motility-sensation[J].Gut,1999,45(Suppl 2):II17-II24.
[9]朱国栋,朱安龙.慢传输型便秘病因机制研究进展[J].医学综述,2020,26(23):4623-4628.ZHU Guodong,ZHU Anlong.Progress in study of etiology and pathogenesis of slow transit constipation[J].Medical Recapitulate,2020,26(23):4623-4628.
[10]GE X,ZHAO W,DING C,et al.Potential role of fecal microbiota from patients with slow transit constipation in the regulation of gastrointestinal motility[J].Scientific Reports,2017,7(1):441.
[11]TOMITA R,FUJISAKI S,IKEDA T,et al.Role of nitric oxide in the colon of patients with slow-transit constipation[J].Diseases of the Colon and Rectum,2002,45(5):593-600.
[12]TOMITA R.Regulation of the peptidergic nerves(substance P and vasoactive intestinal peptide)in the colon of women patients with slow transit constipation:An in vitro study[J].Hepato-gastroenterology,2008,55(82-83):500-507.
[13]谭义春.调脏舒秘汤对STC大鼠结肠ICC及血清SP、VIP影响的研究[D].南充:川北医学院,2016.TAN Yichun.Expression of ICC and SP,VIP in rat with slow transit constipation treated by Tiao Zang Shu mi Tang[D].Nanchong:North Sichuan Medical College,2016.
[14]DAS R,WILLE L,ZHANG L M,et al.A quantitative systems pharmacology model of colonic motility with applications in drug development[J].Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics,2019,46(5):485-498.
[15]王亚旭,时德,刘宝华.慢传输性便秘结肠平滑肌肌动蛋白改变[J].大肠肛门病外科杂志,2001,7(4):13-14.WANG Yaxu,SHI De,LIU Baohua.Changes of colonic smooth muscle actin in slow transit constipation[J].Journal of Coloproctological Surgery,2001,7(4):13-14.
[16]孙建华,郭慧,陈璐,等.电针“天枢”穴对慢传输型便秘大鼠结肠平滑肌结构及Cajal间质细胞的影响[J].针刺研究,2011,36(3):171-175.SUN Jianhua,GUO Hui,CHEN Lu,et al.Effect of electroacupunc－ture at“Tianshu”(ST 25)on colonic smooth muscle structure and interstitial cells of Cajal in slow transit constipation rats[J].Acupuncture Research,2011,36(3):171-175.
[17]LI Y W,YU Y J,LI S Y,et al.Isobaric tags for relative and absolute quantification-based proteomic analysis that reveals the roles of progesterone receptor,inflammation,and fibrosis for slow-transit constipation[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,2018,33(2):385-392.
[18]叶建红,杨宇,郑旭锐,等.肠病及肺的微生态学研究[J].云南中医中药杂志,2011,32(3):54-55.YE Jianhong,YANG Yu,ZHENG Xurui,et al.Study on the microecology of“bowel disease and lung”[J].Yunnan Journal of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica,2011,32(3):54-55.
[19]田宏亮.菌群移植治疗慢传输型便秘的临床机制研究及治疗策略优化[D].南京:南京大学,2017.TIAN Hongliang.The clinical study of fecal microbiota transplantation on slow-transit constipation and the optimization of treatment strategy[D].Nanjing:Nanjing University,2017.
[20]PARTHASARATHY G,CHEN J,CHEN X F,et al.Relationship between microbiota of the colonic mucosa vs feces and symptoms,colonic transit,and methane production in female patients with chronic constipation[J].Gastroenterology,2016,150(2):367-379.
[21]BARBARA G,STANGHELLINI V,BRANDI G,et al.Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease[J].The American Journal of Gastroenterology,2005,100(11):2560-2568.
[22]KHALIF I L,QUIGLEY E M M,KONOVITCH E A,et al.Alterations in the colonic flora and intestinal permeability and evidence of immune activation in chronic constipation[J].Digestive and Liver Disease,2005,37(11):838-849.
[23]HURST N R,KENDIG D M,MURTHY K S,et al.The short chain fatty acids,butyrate and propionate,have differential effects on the motility of the Guinea pig colon[J].Neurogastroenterology&Motility,2014,26(11):1586-1596.
[24]MARTÍN R,CHAMIGNON C,MHEDBI-HAJRI N,et al.The potential probiotic Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 strain protects the intestinal barrier by stimulating both mucus production and cytoprotective response[J].Scientific Reports,2019,9(1):5398.
[25]Hidalgo-Cantabrana C,Delgado S,Ruiz L,et al.Bifidobacteria and their health-promoting effects[J].Microbiology Spectrum,2017,5(3):1-19.
[26]孙笑非,温俊.益生菌调节肠道菌群的作用机制及研究进展[J].饲料研究,2010(4):56-58.SUN Xiaofei,WEN Jun.The mechanism and research progress of probiotics in regulating intestinal flora[J].Feed Research,2010(4):56-58.
[27]沈通一,秦环龙.益生菌对肠微生物生态学影响的研究进展[J].肠外与肠内营养,2004,11(4):242-246.SHEN Tongyi,QIN Huanlong.The effect of probiotics on the intestine microbial ecology[J].Parenteral&Enteral Nutrition,2004,11(4):242-246.
[28]李川.植物乳杆菌NCU116的益生功能及其作用机制[D].南昌:南昌大学,2015.LI Chuan.Probiotic function and underlying mechanism of Lactobacillus plantarum NCU116[D].Nanchang:Nanchang University,2015.
[29]孙琳,黎军,兰莉莉,等.肠道菌群的影响因素[J].生命的化学,2019,39(6):1133-1137.SUN Lin,LI Jun,LAN Lili,et al.Advances in influence factors of gut microbiota[J].Chemistry of Life,2019,39(6):1133-1137.
[30]ZHUANG M,SHANG W T,MA Q C,et al.Abundance of probiotics and butyrate-production microbiome manages constipation via shortchain fatty acids production and hormones secretion[J].Molecular Nutrition&Food Research,2019,63(23):1801187.
[31]MARKOWIAK-KOPEC P,SLIZEWSKA K.The effect of probiotics on the production of short-chain fatty acids by human intestinal microbiome[J].Nutrients,2020,12(4):1107.
[32]WANG L F,ZHANG J C,GUO Z,et al.Effect of oral consumption of probiotic Lactobacillus planatarum P-8 on fecal microbiota,SIgA,SCFAs,and TBAs of adults of different ages[J].Nutrition,2014,30(7/8):776-783.
[33]KUNZE W A,MAO Y K,WANG B X,et al.Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by inhibiting calciumdependent potassium channel opening[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine,2009,13(8b):2261-2270.
[34]WANG B X,MAO Y K,DIORIO C,et al.Luminal administration ex vivo of a live Lactobacillus species moderates mouse jejunal motility within minutes[J].The FASEB Journal,2010,24(10):4078-4088.
[35]BERCIK P,PARK A J,SINCLAIR D,et al.The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gutbrain communication[J].Neurogastroenterology&Motility,2011,23(12):1132-1139.
[36]DIMIDI E,CHRISTODOULIDES S,SCOTT S M,et al.Mechanisms of action of probiotics and the gastrointestinal microbiota on gut motility and constipation[J].Advances in Nutrition,2017,8(3):484-494.
[37]GUERRA P V P,LIMA L N,SOUZA T C,et al.Pediatric functional constipation treatment with Bifidobacterium-containing yogurt:A crossover,double-blind,controlled trial[J].World Journal of Gastroenterology,2011,17(34):3916-3921.
[38]胡闭月,王丽,张庆.益生菌对不同年龄人群功能性便秘治疗效果的研究进展[J].中国微生态学杂志,2020,32(11):1341-1345.HU Biyue,WANG Li,ZHANG Qing.Probiotics in the treatment of functional constipation in different age groups:Research progress[J].Chinese Journal of Microecology,2020,32(11):1341-1345.
[39]WALLER P A,GOPAL P K,LEYER G J,et al.Dose-response effect of Bifidobacterium lactis HN019 on whole gut transit time and functional gastrointestinal symptoms in adults[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2011,46(9):1057-1064.
[40]DIMIDIE,MARKSCOTTS,WHELANK.Probiotics and constipation:Mechanisms of action,evidence for effectiveness and utilisation by patients and healthcare professionals-ERRATUM[J].The Proceedings of the Nutrition Society,2020,79(1):170.
[41]季施燕,拾景梅,赵虬旻,等.罗伊氏乳杆菌(息敏乐)辅助治疗儿童功能性便秘的多中心研究[J].中国微生态学杂志,2021,33(2):178-182.JI Shiyan,SHI Jingmei,ZHAO Qiumin,et al.Multicenter study of Lactobacillus reuteri(Xi-Min-le)in the adjuvant treatment of functional constipation in children[J].Chinese Journal of Microecology,2021,33(2):178-182.
Mechanism and Research Progress of Probiotics Used to Treat Constipation
薛志朋，王哲，潘登，等.益生菌治疗和缓解便秘的机制及研究进展[J].食品研究与开发，2022，43（12）：204-209.
XUE Zhipeng，WANG Zhe，PAN Deng，et al.Mechanism and Research Progress of Probiotics Used to Treat Constipation[J].Food Research and Development，2022，43（12）：204-209.