佛手（bergamot）可指两个物种，一是主产于我国的佛手（Citrus medica L.var.sarcodactylis Swingle）[1]；二是盛产于意大利、印度等地的佛手柑（Citrus bergamia，Risso et Poiteau）[2-3]，均为芸香科柑橘属植物，容易被混淆。本文概述产于我国的佛手（Citrus medica L.var.sarcodactylis Swingle）。因佛手果实成熟时各心皮分离，形成细长弯曲的果瓣，状如手指，故得此名[4]，又称五指香橼、佛手柑、五指橘等[5]。佛手主要分布在广东、福建、浙江、四川等地，分别称为广佛手、闽佛手、金佛手、川佛手[6]，不同产地佛手果的化学成分存在一定差异[7]。佛手果不仅具有疏肝理气、止痛和胃[8]、抗氧化、抗肿瘤[9]、消肿降痰、抗菌消炎[10]等多种药用功效，还可以加工成佛手糖、果脯蜜饯[11]、佛手果酒[12]、佛手酥[13]、佛手酸奶等保健食品。佛手果中含有黄酮类、挥发油、多糖类、香豆素类等活性成分，其中黄酮类化合物是佛手的主要活性成分[14]，黄酮类化合物具抗氧化[15]、镇痛抗炎、保护消化系统[16]、降低血清胆固醇[17]、抗心血管疾病[18]、抗肿瘤[19]、抗菌[20]等作用，有治疗和保健功效，已成为研究热点。本文依据现有文献报道，对佛手中黄酮类化合物提取、分离、生理活性与保健功能等方面的研究进展进行归纳和总结，为佛手黄酮的研究开发提供科学参考。
1 佛手黄酮类化合物
佛手含有丰富的黄酮类化合物，目前已从佛手果中分离、鉴定的黄酮苷元如表1所示。
表1 佛手果中已分离、鉴定的黄酮苷元
Table 1 Flavonoids aglycones contained in bergamot
编号 中文名称 英文名称 分子式 相对分子质量 CAS登录号 化学结构1橙皮素[14] hesperetin C16H14O6 302.29 520-33-2 2 images/BZ_209_1898_972_2187_1164.png新橙皮苷[14] neohesperidin C28H34O15 610.56 13241-33-3 3 3-羟基-6-甲氧基黄images/BZ_209_1868_1224_2223_1426.pngC16H12O4 268.26 93176-00-2酮[14]3-hydroxy-6-methoxyflavone 4甲基橙皮苷[14] methyl hesperidinimages/BZ_209_1900_1479_2185_1670.pngC29H36O15 624.59 11013-97-1 5 images/BZ_209_1865_1705_2224_1915.png橙皮苷[21] hesperidin C28H34O15 610.56 520-26-3 6 H images/BZ_209_1889_1953_2190_2160.png柚皮苷[21] naringin C27H32O14 580.53 10236-47-2 7 images/BZ_209_1891_2191_2186_2398.pngH H香叶木素[22] diosmetin C16H12O6 300.26 520-34-3 8 images/BZ_209_1891_2430_2190_2636.png槲皮素[23] quercetin C15H10O7 302.24 117-39-5 9 images/BZ_209_1889_2676_2196_2883.png木犀草素[23] luteolin C15H10O6 286.24 491-70-3images/BZ_209_1854_2922_2199_3118.png
续表1 佛手果中已分离、鉴定的黄酮苷元
Continue table 1 Flavonoids aglycones contained in bergamot
编号 中文名称 英文名称 分子式 相对分子质量 CAS登录号 化学结构10 香叶木苷[24] diosmin C28H32O15 608.54 520-27-4 images/BZ_210_1834_499_2143_712.png11 金丝桃苷[24] hyperoside C21H20O12 464.38 482-36-0 12 原花色素[24] proanthocyanidins images/BZ_210_1843_752_2127_949.pngC30H24O12 576.51 41743-41-3 images/BZ_210_1842_995_2143_1193.pngOH 13 芦丁[25] rutin C29H30O16 610.52 153-18-4images/BZ_210_1831_1240_2155_1451.png14 槲皮苷[25] quercitrin C21H20O11 448.38 522-12-3 H images/BZ_210_1845_1480_2141_1689.png15 柚皮素[25] naringenin C15H12O5 272.25 480-41-1images/BZ_210_1828_1723_2178_1938.png
不同产地的佛手果其黄酮类化合物的成分和含量有所差异。张璐等[26]采用高效液相色谱法对广东、广西、四川、浙江、福建、云南共6个产地的佛手药材进行橙皮苷定量测定，发现云南、广东、广西和四川佛手的橙皮苷含量较高，而浙江、福建佛手的橙皮苷含量相对较低。张振霞等[27]的研究结果表明广佛手的橙皮苷含量明显高于浙江金华佛手。钟艳梅等[7]采用超高效液相色谱仪联用四极杆飞行时间质谱仪，对10个不同产地佛手药材的化学成分（主要是黄酮类和香豆素类化合物）进行了比较分析，发现其中9个产地的佛手可分为3个相似组，即福建、安徽与江苏产佛手；四川、云南与广西产佛手；广东梅州、广东潮州与广东肇庆产佛手；各组内不同产地佛手化学成分相似度较高，而浙江佛手化学成分与其他9个产地的差异较大。
2 佛手黄酮类化合物的提取工艺
佛手黄酮类化合物的提取方法主要有超声辅助提取法、微波辅助提取法、乙醇提取法以及酶提取法。
2.1 超声辅助提取法
超声辅助提取法主要是利用超声波破坏植物细胞壁和细胞膜等结构，使细胞内物质溶出，促进黄酮类化合物的释放[28]。采用超声辅助技术提取植物有效成分具有时间短、效率高、成本低、能耗低和不破坏化合物分子结构等优点[29-31]。
姜立春等[32]通过单因素和正交试验设计，对超声波辅助提取川佛手果实总黄酮的最佳提取工艺进行研究，结果显示，用 70%的乙醇，料液比 1∶15（g/mL），超声功率420 W，在60℃条件下提取40 min，并提取2次，黄酮得率可达5.12%，提取得率最高，重现性较好。章斌等[33]采用超声波辅助法提取佛手果总黄酮，并通过响应面法对提取条件进行优化，结果表明，料液比1∶15（g/mL），超声功率167 W，在 42℃条件下提取40 min，黄酮得率3.22%，提取效果最佳。陈洁等[34]通过单因素以及正交试验对金佛手果实总黄酮进行了超声波提取的工艺研究，研究表明，用60%的乙醇，料液比1 g∶10 mL，在35℃条件下提取15 min，所得总黄酮含量为36.75 mg/g，提取效果最佳。以上研究均采用超声波辅助法提取佛手果黄酮，超声提取温度在35℃～60 ℃，提取时间 15 min～40 min，料液比 1∶10（g/mL）～1∶50（g/mL），在此条件范围下提取佛手果黄酮均得到较好的提取效果，佛手黄酮得率较高。因此，可以作为超声辅助法提取佛手黄酮工艺的参考条件范围，以便优化提取工艺，获得更好的提取效果。
2.2 微波辅助提取法
微波辅助提取法主要是利用微波穿透并作用于细胞内的水等极性物质后，细胞内部温度迅速上升，水汽化将细胞涨破，使目标成分进入提取溶剂并溶解，达到分离和提取的效果[35-36]。利用微波辅助技术提取植物中的化合物成分可以缩短萃取时间、减少溶剂用量，提高收率和纯度，并降低生产成本[37-38]。
赵丽丽等[39]通过单因素试验和正交试验设计，分别研究了表面活性剂十二烷基磺酸钠（sodium dodecyl sulfonate，SDS）、质量分数、料液比、微波功率和微波时间对金佛手果总黄酮提取量的影响，结果显示，用0.6%的 SDS，料液比 1 ∶20（g/mL），在 50 W 的微波功率下提取30 s，所得黄酮含量为18.71 mg/g，提取效果最佳。李勇等[40]在研究不同中药材炮制方法对佛手总黄酮提取量的影响时，发现微波辅助法提取得到的佛手黄酮含量较高，研究中还发现当微波加热时间超过90 s时，药材会出现部分碳化，这可能是导致黄酮类成分损失的主要原因，因此微波辅助提取黄酮类化合物时应严格控制微波加热时间。
2.3 乙醇提取法
根据相似相溶原理，常用乙醇作为提取剂进行黄酮类化合物的提取[41]。乙醇提取效率较高，而且成本低、易回收、毒性小，具有一定的经济性和可行性[42]。超声辅助法提取黄酮时会用到乙醇溶液进行物料前处理，但主要是利用超声波的空化作用加速植物有效成分的浸出获得黄酮化合物。相对于超声辅助法提取规模较小，不适宜大规模生产的不足之处，直接利用乙醇溶液浸取物料提取黄酮类化合物的方法，更适合大规模生产[43]。
刘玉芬等[44]以乙醇溶液为提取溶剂从佛手中提取总黄酮，在单因素试验的基础上以佛手黄酮提取率为指标，选择提取温度、提取时间和料液比3个因素进行Box-Behnken中心组合试验，对佛手果实黄酮的提取工艺条件进行优化。研究显示，用60%的乙醇，料液比1∶32（g/mL），在 69℃的条件下提取 1.9 h，提取 2次，黄酮得率0.57%，提取效果最佳。王晋等[45]通过乙醇回流法提取佛手总黄酮，结果表明，用73%的乙醇，料液比 1∶31（g/mL），在 80℃的条件下提取 90 min，黄酮得率1.34%，提取效果最好。
2.4 酶辅助提取法
酶辅助提取法是指在提取过程中加入合适的酶，利用酶催化作用的高选择性对植物组织进行分解，保留提取物中的有效成分，达到快速有效提取[46]。利用酶提取黄酮类化合物不仅可以提高化合物的纯度，而且较好地保护了其化学结构，更重要的是，酶提取法不需要在高温条件下进行，方便简单[47]。目前，植物黄酮类化合物的提取主要使用纤维素酶，纤维素酶可以迅速降解纤维素，破坏细胞壁结构，从而加快黄酮类化合物的释放，提高黄酮类化合物的产量[48]。
章斌等[49]采用复合酶法（纤维素酶量∶果胶酶量=3∶1，质量比）提取广佛手果总黄酮。并通过单因素试验和正交试验对佛手果黄酮的提取工艺进行优化分析，结果显示，用1.0%（酶与底物质量比E/S）的酶量，pH 4.5，在45℃下酶解120 min，黄酮得率4.10%，提取效果最佳。
3 佛手黄酮类化合物的生理活性和保健功能
3.1 抗氧化作用
赵丽丽等[39]研究发现金佛手黄酮对1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）和 2，2′-联氮-二（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐[2，2′-azinobis （3-ethylbenzothi azoline-6）-sulfonic acid，ABTS＋]自由基清除率分别为 79.15%和65.25%，其抗氧化活性略低于槲皮素，表明金佛手黄酮具有显著抗氧化活性。王晋等[45]研究发现佛手黄酮对DPPH自由基和ABTS＋自由基均有一定的清除作用，且呈明显的剂量效应关系，其中DPPH自由基清除率的IC50为0.8mg/mL，ABTS＋自由基清除率的 IC50为 0.07mg/mL，总抗氧化能力为20.18 μmol TE/g，表明佛手黄酮是一种良好的天然抗氧化剂。黄小梅等[50]对川佛手黄酮粗提物、黄酮纯化物、维生素C和芦丁进行了抗氧化比较研究，发现川佛手黄酮纯化物对DPPH自由基和羟自由基的清除率分别可达到82.22%和69.46%，其清除率略高于维生素C和芦丁，表明川佛手黄酮纯化物具有较好的清除自由基能力和较强的抗氧化活性。
佛手黄酮的抗氧化作用可能与其所含的多种黄酮苷元的抗氧化活性有关。Olaleye等[51]研究了芦丁和槲皮素对高盐饮食喂养的大鼠血压和抗氧化防御系统的影响。发现高盐饮食后的小鼠出现平均动脉血压升高、抗氧化酶的活性降低、总胆固醇浓度显著增加等现象，而芦丁和槲皮素的治疗能够改善高盐饮食对这些生化指标的不良影响，且效果强于硝苯地平，表明芦丁和槲皮素具有一定的抗氧化活性和降压特性。Patil等[52]研究了芦丁和槲皮素对全身γ射线照射的瑞士白化小鼠的辐射防护作用，小鼠连续5 d口服芦丁10 mg/（kg·d）或槲皮素20 mg/（kg·d），再经10 Gy的γ射线照射，30 d后对照组小鼠存活率为0，而给药组的存活率提高到50%左右，进一步研究表明这与芦丁和槲皮素的抗氧化以及抗脂质过氧化活性有关。Cho[53]使用无细胞生物测定系统和原代培养的大鼠皮层细胞，对橙皮苷及橙皮素的抗氧化和神经保护活性进行了评估，发现橙皮素可以抑制大鼠脑匀浆中由Fe2+和L-抗坏血酸引发的脂质过氧化作用，保护原代培养的皮层细胞免受H2O2、黄嘌呤或黄嘌呤氧化酶诱导的氧化损伤，而橙皮苷的抗氧化活性相对较小。
3.2 降血脂作用
夏雨等[54]通过测定样品对胆酸盐的吸附能力来表征其降血脂活性，结果表明佛手黄酮、多酚和多糖都有一定的体外结合胆酸盐的能力，且佛手黄酮、佛手多酚的效果要好于佛手多糖，说明佛手黄酮具有一定的降血脂能力。邓德城等[21]探讨了主要活性成分为新橙皮苷、柚皮苷等黄酮类化合物的佛手提取物对胆固醇转化为胆汁酸的限速酶——胆固醇7α羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1） 表达水平的影响，结果表明佛手提取物能上调人肝癌HepG2细胞中CYP7A1及其转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α、肝细胞核因子4α的表达水平，说明佛手提取物具有一定的降脂作用。
佛手所含的柚皮苷和柚皮素等黄酮苷元具有降血脂作用。Kim等[55]为了研究柚皮苷对肝脏胆固醇调节的影响，给Sprague-Dawley大鼠喂养添加了柚皮苷的高脂高胆固醇饲料，6周后发现，柚皮苷能显著降低实验组大鼠血浆胆甾醇和甘油三酸酯水平，说明柚皮苷可降低肝脏胆固醇的生物合成和血脂水平。徐楠等[56]利用文献检索、软件分析等方法系统评价了柚皮素对血脂水平的影响，结果表明柚皮素具有降血脂作用，可以治疗高血脂症。
3.3 抗动脉硬化作用
龚正等[57]研究发现佛手黄酮类提取物可以降低高脂血症模型兔血清总胆固醇、丙二醛以及炎症因子白细胞介素-1β的含量，升高血清一氧化氮水平、肝组织载脂蛋白E表达水平，提示佛手黄酮可保护血管内皮，促进血管舒张功能的恢复，从而拮抗动脉粥样硬化进程。
佛手所含的槲皮素也具有抗动脉硬化作用。吕丽[58]探讨了动脉粥样硬化大鼠胸主动脉病理变化及机制，并对体外培养的血管平滑肌细胞用槲皮素进行干预，检测了PI3K/Akt/NF-κB信号通路的主要蛋白表达。试验结果表明，槲皮素干预可有效改善动脉粥样硬化引起的脂代谢紊乱，减轻动脉粥样硬化病理改变，改善动脉壁结构，同时可显著抑制动脉粥样硬化时血管平滑肌细胞及成纤维细胞的增殖，以及由二者的增殖导致的动脉壁胶原成分增加，延缓动脉粥样硬化的进展。
4 小结与展望
佛手是我国传统药食两用药材，具理气和胃、平喘止咳、抗氧化等功效，在广东肇庆、浙江金华等多个地方已形成了一定的种植规模。但在我国佛手的开发利用层次仍然较低，果农主要通过销售佛手鲜果和盆景来获得收益，深加工产品较少[59]。随着人口老龄化，老年性疾病患者逐渐增加，通过功能性保健食品来提高身体素质、预防疾病、改善生活质量已成为发展趋势。佛手是传统的药食两用中药材，除药用外，还可用于提取香料、加工成果脯蜜饯、生产饮料和保健食品。因此，对佛手黄酮、多糖、挥发油等活性成分进行多层次的深入研究，开发佛手中药材饮片、保健食品、香料精油等系列精深加工产品，对于提高佛手产品附加值以及延伸佛手产业链具有重要意义。
黄酮是佛手的主要活性成分，佛手黄酮具有清除自由基、抗氧化、抗动脉硬化、降血脂等多种药用保健功能。目前，对佛手总黄酮生物活性的系统研究还不多，而对其中一些单体化合物已有较为详尽的研究报道，如芦丁具有抗氧化[51-52]、神经保护[60-61]、镇痛[62]等活性；橙皮苷具有心血管保护[63]、防辐射[64]、神经保护[65-66]等功效；香叶木苷具有降血糖[67]、抗癌[68-69]、抗细胞凋亡[70]等活性；槲皮素具有抗炎[71-72]、抗癌[73]等功效。从上述结果可知，这些单体化合物的功效更为广泛，其中神经保护、抗癌、抗细胞凋亡等活性都还未在佛手总黄酮中得到报道。因此，深入挖掘佛手黄酮的其他潜在价值，拓展佛手的药用保健功效，对佛手相关产品的深层次开发具有重要意义。
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