非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类具有解热、镇痛、消炎和降低血小板黏附力的药物，被广泛用于疼痛、发热、类风湿、软组织损伤等疾病的治疗[1]。 研究发现NSAIDs 对胃肠道、肝脏、神经、泌尿、血液和心血管系统等都会产生诸多药物不良反应， 尤其以胃肠道反应最为明显，可引起胃黏膜糜烂、溃疡、出血和穿孔等[2-3]。 据统计，约有25%的长期服用者会并发胃溃疡，一般年发病率为2%～4%。 随着NSAIDs 应用范围和用量的不断增加，NSAIDs 相关性胃肠病的发病率随之上升。根据其致病机制， 目前已有多种方法防治NSAIDs 导致的胃黏膜损伤，然而各种方法均有其局限性及副作用[4]。 因此，从营养治疗的角度出发，积极寻找安全、有效的能改善胃黏膜损伤异常状态的功效成分，具有重要的科学意义和实际应用价值。
核桃低聚肽（walnut oligopeptides，WOPs）是利用生物酶解技术从核桃蛋白中提取的小分子生物活性肽，目前研究已证实WOPs 具有提高记忆力[5]、抗辐射[6]、润肠通便[7]、抗疲劳[8]等多种生理活性，但尚无针对NSAIDs相关胃溃疡的研究报道。 因此，本研究通过建立吲哚美辛诱发的大鼠胃溃疡模型，设立乳清蛋白和奥美拉唑作为阳性对照组， 来探讨WOPs 对NSAIDs 相关胃黏膜损伤的保护作用及其可能机制。 此外，前期研究在小鼠背部皮肤切口手术模型中发现牛骨胶原低聚肽（bovine collagen oligopeptides，BCOPs）具有一定的促进皮肤伤口愈合的作用[9-10]。 因此，特设了BCOPs 与WOPs 的配伍剂量组， 探讨其配伍后对胃黏膜损伤的联合保护效应。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
核桃低聚肽（淡黄色固体粉末，经高效液相色谱法分析发现，分子量小于1 000 Da 的低聚肽占86.5%）、牛骨胶原低聚肽（肽含量为92.77 g/100 g）：吉林肽谷生物工程有限责任公司；吲哚美辛：Sigma-Aldrich 公司；奥美拉唑肠溶片（批准文号：国药准字H19990114）：北京太洋药业股份有限公司；乳清蛋白（蛋白含量为78%）：北京中柏公司；前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）检测试剂盒：联科生物技术股份有限公司；一氧化氮（nitric oxide，NO）检测试剂盒、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）检测试剂盒：南京建成生物工程研究所。
1.2 仪器与设备
AdventurerTM 通用型分析天平： 美国OHAUS 公司；LXJ-IIC 大容量低速离心机：德国Eppendorf 公司；Nihon Kohden Celltac 2 全自动血球计数仪： 日本光电工业株式会社；FSH-2A 可调高速电动匀浆机：金坛市金南仪器厂；GNP-9080 型隔水式恒温培养箱：上海创奕科教设备有限公司；FLUOstar Omega 多功能酶标仪：德国BMG LABTECH 公司。
1.3 动物分组及干预
实验采用雄性SD 大鼠80 只，体重（200±20）g ，购自北京大学医学部实验动物中心。 实验大鼠饲养在北京大学医学部实验动物科学部大鼠实验室。 此外，在前期的研究中发现WOPs 440 mg/kg bw 剂量组表现出较好的提高记忆力[5]、抗辐射[6]、抗疲劳[8]的效果。 因此，本研究以440 mg/kg bw 为中间剂量，设置了低、中、高3 个WOPs 剂量组， 以进一步探索WOPs 的最佳干预剂量。 因此，适应性喂养1 周后，将大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、乳清蛋白组（440 mg/kg bw）、奥美拉唑组（20 mg/kg bw）、WOPs 干预组（220、440、880 mg/kg bw）和配伍组（WOPs 440 mg/kg bw+ BCOPs 1.5 g/kg bw），每组10 只。干预溶液均用蒸馏水配制，每日经口灌胃干预，正常对照组和模型对照组给予蒸馏水，其余组给予相应浓度受试物，灌胃30 d。
1.4 方法
1.4.1 胃溃疡造模
干预30 d 后，禁食24 h（不禁水）后，给予吲哚美辛溶液（溶于1%吐温80，剂量为48 mg/kg bw）腹腔注射，正常对照组给予等量1%吐温80 腹腔注射，4 h 后乙醚麻醉处死动物，进行相关指标的检测[11-12]。
1.4.2 胃黏膜损伤评分
快速取出胃组织，沿着胃大弯剪开，冰冻生理盐水洗净胃内容物，以损伤发生率、损伤积分指数和损伤抑制率来表示各组大鼠胃黏膜损伤程度。
损伤积分指数：用游标卡尺测量出血点或出血带的长度和宽度，长度＜1 mm（包括糜烂点）为1 分，1 mm～2 mm为2 分，2 mm～3 mm 为3 分，3 mm～4 mm 为4 分，长度＞4 mm 分段测量；宽度＞2 mm 者，分数乘以2；分数之和为损伤总积分[13-14]。
式中：A、B 分别为模型组与试验组的损伤积分。
1.4.3 血常规检测
取全血40 μL，加入稀释液中，用全自动血球计数仪测定大鼠血常规指标。
1.4.4 胃组织PGE2、NO、MPO 指标的测定
准确称取胃组织，按照1 ∶9（g/mL）的比例加入匀浆介质，剪碎组织，冰水浴制备匀浆，3 000 r/min，离心10 min，取上清液贮藏于-20 ℃冰箱中，根据试剂盒说明书对胃组织PGE2、NO、MPO 的水平进行检测。
1.5 数据处理
使用SPSS 24.0 软件对数据进行分析。 连续变量数据用均数±标准差表示， 行单因素方差分析并采用最小显著性差异法进行组间的统计检验。 P＜0.05 具有统计学意义。
2 结果与分析
2.1 一般情况
WOPs 对大鼠初始体重和终末体重的影响见图1。
图1 WOPs 对大鼠初始体重和终末体重的影响
Fig.1 Effects of WOPs on initial body weight and final body weight of rats
如图1 所示，在30 d 的实验周期内，各实验组大鼠外观体征和行为活动、粪便性状、食量等均未见异常，无中毒体征及死亡。 WOPs 灌胃干预30 d 后，各实验组间初始体重、终末体重未见明显差异（P＞0.05）。
2.2 WOPs 对大鼠胃溃疡积分指数的影响
WOPs 对大鼠胃溃疡积分指数的影响见表1。
表1 WOPs 对吲哚美辛诱发大鼠胃溃疡积分指数的影响
Table 1 Effect of WOPs on gastric ulcer index in indomethacintreated rats
注：b、c、d 分别表示与模型对照组、乳清蛋白组和奥美拉唑组相比差异显著（P＜0.05）；—表示因正常对照组大鼠未进行造模损伤，故无此项数据。
组别只数损伤积分指数损伤抑制率/%正常对照组10——模型对照组1034.20±13.63100—乳清蛋白（440 mg/kg bw） 10 19.00±13.90b10044.44奥美拉唑（20 mg/kg bw）107.30±7.56bc4078.65 WOPs（220 mg/kg bw）1018.70±8.22bd10045.32 WOPs（440 mg/kg bw）10 23.10±10.67bd10032.46 WOPs（880 mg/kg bw）1012.90±6.06b10062.28 WOPs+BCOPs10 14.70±13.61b10057.02损伤发生率/%
如表1 所示，与模型对照组相比，3 个WOPs 干预组及配伍组损伤积分指数显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与乳清蛋白组相比，WOPs（220mg/kgbw）、WOPs（880 mg/kg bw）组和配伍组损伤积分指数降低，损伤抑制率升高，但未观察到统计学差异（P＞0.05）。奥美拉唑组损伤积分指数最低，损伤发生率仅为40%，损伤抑制率则达到了78.65%，且与WOPs（220 mg/kg bw）、WOPs（440mg/kgbw）和乳清蛋白组相比，差异具有显著性（P＜0.05）。
2.3 WOPs 对大鼠血液学指标的影响
2.3.1 WOPs 对大鼠白细胞和血小板的影响
WOPs 对大鼠白细胞和血小板的影响见表2。
表2 WOPs 对大鼠白细胞的影响
Table 2 The effect of WOPs on white blood cell of rats
注：a、b、c、d 分别表示与正常对照组、模型对照组、乳清蛋白组和奥美拉唑组相比差异显著（P＜0.05）。
组别WBC 数量/（×109/L）MODLYMGRN数量/（×109/L）百分数/%数量/（×109/L）百分数/%数量/（×109/L）百分数/%正常对照组8.92±0.450.34±0.184.15±1.304.24±1.6357.38±10.422.93±1.5235.00±6.02模型对照组12.77±2.73a0.74±0.30a5.85±1.08a5.43±2.5047.83±10.65a5.79±1.15a46.48±10.91a乳清蛋白（440 mg/kg bw）11.88±3.480.60±0.17a5.20±0.91a5.86±1.1651.02±9.085.42±2.51a43.70±9.47a奥美拉唑（20 mg/kg bw）14.60±2.06a1.03±0.22abc7.15±2.04abc9.12±3.85a51.73±7.076.45±1.87a40.06±9.22 WOPs（220 mg/kg bw）14.20±2.89a0.93±0.35ac5.88±1.05ad8.22±2.17a55.14±8.02b5.68±1.75a38.18±8.76b WOPs（440 mg/kg bw）12.43±1.94a0.83±0.26ac6.05±0.85ad7.30±1.86a54.32±6.37bc5.30±1.45a39.63±6.66 WOPs（880 mg/kg bw）11.71±2.190.70±0.22ad5.38±1.09ad6.79±1.2958.68±10.50b4.22±1.79ad35.38±10.38bc WOPs + BCOPs16.52±2.76a0.77±0.20a5.29±0.98ad6.01±2.0351.57±6.435.98±2.92a42.80±11.78
如表2 所示，与正常对照组相比，模型对照组白细胞（white blood cell，WBC）数量、单核细胞（monocyte，MOD） 数量、 单核细胞百分数、 嗜中性粒细胞（neutrophilic granulocyte，GRN） 数量和嗜中性粒细胞百分数显著升高（P＜0.05）。 与模型对照组相比，WOPs 各剂量组淋巴细胞（lymphocyte，LYM）百分数嗜中性粒细胞百分数显著升高。与奥美拉唑组相比，WOPs 各剂量组及配伍组单核细胞百分数均显著下降（P＜0.05），WOPs 高剂量组GRN 数量显著下降（P＜0.05）。
2.3.2 WOPs 对大鼠红细胞血小板和血红蛋白的影响WOPs 对大鼠红细胞、 血红蛋白和血小板的影响见表3。
表3 WOPs 对大鼠红细胞、血红蛋白和血小板的影响
Table 3 The effect of WOPs on red blood cell，hemoglobin and platelet of rats
注：a、b、c、d 分别表示与正常对照组、模型对照组、乳清蛋白组和奥美拉唑组相比差异显著（P＜0.05）。
组别RBC/（×1012/L）MCV/LHGB/（g/L）MCHC/（g/L）PLT/（×109/L）正常对照组6.61±0.9157.15±1.33166.33±8.48354.38±24.68328.14±132.80模型对照组7.65±0.6257.63±1.99168.27±21.85352.33±17.26221.18±46.92a乳清蛋白（440 mg/kg bw）8.81±0.3855.51±2.49b176.33±25.82360.92±10.08269.58±86.66b奥美拉唑（20 mg/kg bw）8.80±0.5956.54±1.63175.33±12.70352.50±9.50326.50±59.31b WOPs（220 mg/kg bw）8.95±0.4256.88±2.12181.77±7.44357.46±8.87342.92±62.67b WOPs（440 mg/kg bw）8.65±0.4057.12±2.11177.46±7.14359.38±8.06304.62±62.43b WOPs（880 mg/kg bw）8.60±0.3755.57±2.68b173.00±7.96362.38±8.74304.31±91.31b WOPs + BCOPs7.94±0.2456.97±1.69164.83±7.03364.33±10.10272.67±92.91b
如表3 所示，与正常对照组相比，模型对照组血小板（platelet，PLT）水平明显下降（P＜0.05）。 与模型对照组相比，WOPs 改善了血小板的异常变化，WOPs（880 mg/kg bw） 组红细胞平均体积（mean corpuscular volume，MCV）明显降低（P＜0.05）。 红细胞（red blood cell，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）和平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）在各组间无明显差异（P＞0.05）。
2.4 WOPs 对大鼠胃组织PGE2、MPO、NO 水平的影响
WOPs 对大鼠胃组织PGE2、MPO、NO 水平的影响见表4。
表4 WOPs 对大鼠胃组织PGE2、MPO 和NO 水平的影响
Table 4 Effects of WOPs on gastric PGE2，MPO and NO levels of rats
注：a、b、c、d 分别表示与正常对照组、模型对照组、乳清蛋白组和奥美拉唑组相比差异显著（P＜0.05）。
组别PGE2/（pg/mg） NO/（μmol/L）MPO/（U/g）正常对照组638.77±179.600.28±0.06 7.09±2.77模型对照组202.73±64.81a0.55±0.16a 11.75±1.18a乳清蛋白（440 mg/kg bw） 279.29±123.59a 0.49±0.17 11.63±1.39a奥美拉唑（20 mg/kg bw） 282.82.59±77.38a 0.50±0.20 10.52±2.96a WOPs（220 mg/kg bw）297.65±76.11a0.42±0.12 8.26±3.86bc WOPs（440 mg/kg bw） 464.72±155.68abcd 0.24±0.08b 6.80±2.18bcd WOPs（880 mg/kg bw） 517.83±150.72bcd 0.26±0.13b 6.13±1.33bcd WOPs+BCOPs324.40±91.06a0.33±0.09b 6.65±2.08bcd
如表4 所示， 与正常对照组相比， 模型对照组MPO、NO 水平明显增加，PGE2 水平降低（P＜0.05）。 与模型对照组相比，WOPs 各剂量组和配伍组的MPO 水平均显著下降。 与奥美拉唑组相比，WOPs 中、高剂量组和配伍组MPO 水平均明显升高（P＜0.05）。
3 讨论
NSAIDs 多呈弱酸性，脂溶性高，可穿过胃黏膜表面进入胃黏膜细胞并停留聚集在细胞内，产生直接细胞毒效应，破坏上皮细胞层的完整性。 此外，局部刺激性NSAIDs 可降低胃黏膜屏障的疏水性， 削弱胃黏膜屏障作用，使胃黏膜更易受到损伤[15]。吲哚美辛是研究NSAIDs 相关胃溃疡的最常用药。本研究对经吲哚美辛处理大鼠的胃黏膜观察发现，WOPs 可减轻吲哚美辛对大鼠胃黏膜的直接损伤程度，且高剂量组损伤程度明显轻于乳清蛋白组，但在奥美拉唑组胃黏膜损伤程度最轻，损伤发生率仅为40%，损伤抑制率高于其它各组。 血常规是最基本的实验室检查指标之一，根据血液细胞形态分布及数量的变化，可及早发现病情或对疾病做出初步诊断。在本研究中，WOPs 对大鼠白细胞和血小板水平的异常变化具有一定改善作用，且WOPs 对单核细胞百分数和嗜中性粒细胞的抑制作用强于奥美拉唑组，提示WOPs 具有较好的抗炎效果。
花生四烯酸（arachidonic acid，AA）在体内的代谢途径主要有两种：一种是在环氧合酶催化作用下合成前列腺素（prostaglandins，PGs）、前列环素及血栓素；另一种在脂加氧酶的作用下生成白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）、白三烯C4（leukotriene C4，LTC4）、白三烯D4（leukotriene D4，LTD4）等[16]。 NSAIDs 会导致花生四烯酸第一种代谢途径被抑制， 造成PGs 合成减少。PGE2 是人体胃肠道最重要含量也最高的PGs，不仅能够维持胃黏膜的完整性，还可以有效拮抗各种侵袭因子对胃黏膜的损伤[17]。本研究发现，吲哚美辛（48 mg/kg）腹腔注射造模后，模型对照组、乳清蛋白组、奥美拉唑组大鼠胃组织PGE2 活性明显低于正常对照组（P＜0.05），WOPs（440 mg/kg bw）和WOPs（880 mg/kg bw）组PGE2 活性则明显高于模型对照组、 乳清蛋白组和奥美拉唑组（P＜0.05），提示WOPs 可通过提高PGE2 活性的方式保护胃黏膜免受有害因素的刺激损伤，且WOPs 中、 高剂量对PGE2 合成的促进作用强于乳清蛋白和奥美拉唑组。
一氧化氮是胃黏膜正常生理功能的基本调控介质，常是各种胃黏膜病变的关键环节。 生理条件下，结构型一氧化氮合酶（construtive nitric oxide synthase，cNOS）反应持续产生极少量的NO，具有改善胃黏膜血流量，促进胃黏液的分泌等保护胃黏膜的作用[18]。但当机体处于病理状态时，诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS） 在炎症等刺激因素的诱导下会产生大量NO，造成血管微循环障碍，引起炎症反应[19-20]。 髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性常被用来评估组织中的中性粒细胞的聚集浸润程度[21]。NSAIDs 摄入会激活花生四烯酸第二种代谢途径，造成LTB4、LTC4、LTD4 等的大量生成， 趋化中性粒细胞聚集脱粒，导致氧自由基的大量产生。 当氧自由基在体内堆积不能被及时清除时，会直接损害胃黏膜血管内皮细胞， 且中性粒细胞易黏附在血管内皮造成微血栓，引起胃黏膜损伤。 本研究发现，WOPs 干预明显抑制了大鼠胃组织MPO 水平的升高， 且配伍组MPO 水平低于奥美拉唑组（P＜0.05），表明WOPs 可以通过抑制中性粒细胞聚集浸润及iNOS 介导的NO 的过度产生，从而发挥对胃黏膜保护作用，且配伍组对MPO 的抑制作用强于奥美拉唑组。
4 结论
综上，WOPs 可以减轻NSAIDs 对胃黏膜的直接损伤程度，促进胃黏膜保护因子PGE2 的合成，并抑制中性粒细胞的聚集浸润和NO 含量的异常增高， 从而对吲哚美辛诱发的胃溃疡发挥较好的保护作用，其作用机制可能与改善机体营养状况、 减轻NSAIDs 对前列腺素介导途径的抑制作用及NSAIDs 引起的机体炎症反应和氧化损伤有关。此外，本研究发现WOPs 的作用效果呈现出一定的剂量依赖性， 在WOPs 高剂量组（880 mg/kg bw） 表现出较好的胃黏膜保护效果，但配伍组与WOPs 干预组的整体效果差异并不显著。 后续研究还需在现有基础上，继续优化剂量设置，并在体外研究和人群研究进一步证实其生理作用及适宜剂量， 以期为WOPs 在人群中的应用提供更多的科研依据。
[1] DENGIZ G O,ODABASOGLU F,HALICI Z,et al. Gastroprotective and antioxidant effects of montelukast on indomethacin-induced gastric ulcer in rats [J].Journal of Pharmacological Sciences,2007,105(1):94-102.
[2] BRZOZOWSKI T,KONTUREK P C,KONTUREK S J,et al.Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation[J]. Journal of Physiology and Pharmacology,2005,56(Suppl 5):33-55.
[3] 张茜.益气活血方对实验性胃溃疡保护作用及其机制研究[D].南京:南京中医药大学,2017.ZHANG Qian. Protective effect of Yiqi Huoxue decoction against experimental gastric ulcer and its mechanism research[D].Nanjing:Nanjing University of Chinese Medicine,2017.
[4] 邹兰亭.加味五七散治疗NSAIDs 相关性胃溃疡的临床观察及对PGE2、IL-1、TNF-α 的影响[D].南京:南京中医药大学,2017.ZOU Lanting. Study of modified Wuqi decoction in treatment on non-steroidal anti-inflammatory drugs-induced gastric ulcer and its effect on PGE2,IL-1,and TNF-α[D].Nanjing:Nanjing University of Chinese Medicine,2017.
[5] 杜倩,乌兰,刘睿,等.核桃肽对幼年小鼠学习记忆能力的影响[J].中国生育健康杂志,2017,28(6):538-543.DU Qian,WU Lan,LIU Rui,et al.The effects of walnut peptides on learning and memory abilities in juvenile mice[J].Chinese Journal of Reproductive Health,2017,28(6):538-543.
[6] ZHU N, LIU R, HE L X, et al. Radioprotective effect of walnut oligopeptides against gamma radiation-induced splenocyte apoptosis and intestinal injury in mice[J].Molecules,2019,24(8):1582.
[7] 张亭,珠娜,刘睿,等.核桃低聚肽润肠通便功能作用[J].中国公共卫生,2019,35(9):1225-1228.ZHANG Ting, ZHU Na, LIU Rui, et al. Effect of walnut oligopeptides on intestine-moistening and constipationrelieving in mice: an experimental research[J].Chinese Journal of Public Health,2019,35(9):1225-1228.
[8] LIU R, WU L, DU Q, et al. Small molecule oligopeptides isolated from walnut(Juglans regia L.)and their anti-fatigue effects in mice[J].Molecules,2018,24(1):45.
[9] 鲍雷,肖杨,李迪,等.牛骨胶原低聚肽促进皮肤切口手术模型小鼠术后伤口愈合的机制研究[J].食品工业科技,2018,39(13):292-295,330.BAO Lei,XIAO Yang,LI Di,et al.The mechanism of bovine collagen oligopeptide promoting wound healing in mice after skin incision surgery[J].Science and Technology of Food Industry,2018,39(13):292-295,330.
[10] 徐腾,李迪,李林,等.牛骨胶原低聚肽对术后小鼠伤口愈合作用初步探讨[J].中国食物与营养,2018,24(12):45-49.XU Teng, LI Di, LI Lin, et al. Initial exploration of bovine collagen oligopeptide on wound healing in mice after surgery[J].Food and Nutrition in China,2018,24(12):45-49.
[11] MOTAWI T K,ABD ELGAWAD H M,SHAHIN N N.Modulation of indomethacin-induced gastric injury by spermine and taurine in rats[J].Journal of Biochemical and Molecular Toxicology,2007,21(5):280-288.
[12] MAITY P, BINDU S, DEY S, et al. Indomethacin, a non-steroidal anti-inflammatory drug, develops gastropathy by inducing reactive oxygen species-mediated mitochondrial pathology and associated apoptosis in gastric mucosa: a novel role of mitochondrial aconitase oxidation[J].Journal of Biological Chemistry,2009,284(5):3058-3068.
[13] RAISH M, AHMAD A, ANSARI M A, et al. Momordica charantia polysaccharides ameliorate oxidative stress,inflammation,and apoptosis in ethanol-induced gastritis in mucosa through NF-kB signaling pathway inhibition[J].International Journal of Biological Macromolecules,2018,111:193-199.
[14] 罗秀菊.MicroRNAs 在乙醇诱导的大鼠胃粘膜损伤中的作用及壬酸香草醇酯的干预研究[D].长沙:中南大学,2011.LUO Xiuju. The role of microRNA in ethanol-induced rat gastric mucosa injury and the interference of capsinoids[D].Changsha:Central South University,2011.
[15] BINDU S,PAL C,DEY S,et al.Translocation of heme oxygenase-1 to mitochondria is a novel cytoprotective mechanism against nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced mitochondrial oxidative stress,apoptosis,and gastric mucosal injury[J].Journal of Biological Chemistry,2011,286(45):39387-39402.
[16] LAINE L,TAKEUCHI K,TARNAWSKI A.Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside[J]. Gastroenterology,2008,135(1):41-60.
[17] HWANG I Y,JEONG C S.Gastroprotective activities of sennoside A and sennoside B via the up-regulation of prostaglandin E2 and the Inhibition of H(+)/K(+)-ATPase[J]. Biomolecules & Therapeutics,2015,23(5):458-464.
[18] HELMER K S,WEST S D,SHIPLEY G L,et al.Gastric nitric oxide synthase expression during endotoxemia: implications in mucosal defense in rats[J].Gastroenterology,2002,123(1):173-186.
[19] LUCETTI L T, SILVA R O, SANTANA A P, et al. Nitric oxide and hydrogen sulfide interact when modulating gastric physiological functions in rodents[J].Digestive Diseases and Sciences,2017,62(1):93-104.
[20] WALLACE J L,IANARO A,NUCCI G.Gaseous Mediators in Gastrointestinal Mucosal Defense and Injury[J]. Digestive Diseases and Sciences,2017,62(9):2 223-2 230.
[21] SAEED ALWAJEEH N, HALABI M F, HAJREZAIE M, et al. The gastroprotective effect of vitex pubescens leaf extract against ethanol-provoked gastric mucosal damage in sprague-dawley rats[J].PloS One,2016,11(9):e0157431.