红藻多糖植物空心胶囊的制备及稳定性研究

胶囊剂是在当今药品及功能性保健食品等多领域内最常见的剂型之一，依据其特有的优势在药品和保健品生产制造范围中有着无法取代的地位[1]。胶囊具有以下特点：胶囊壳的表观光滑、美观、可识别，其作用包括可掩盖特殊药物的不良味道，提高大多数病人的服药顺应性[2]；与片剂、丸剂相比，没有受到机器机械力的刺激，因此对药物晶型无影响，且在胃肠道中药物释放速度快，利于药物的快速吸收及显效，能够显著提高药物的生物利用度。至今为止，《中国新典》（2015年版）只收录了明胶空心胶囊、肠溶明胶空心胶囊、羟丙甲淀粉空心胶囊这3种类型的胶囊壳[3]。如今，胶囊剂是我国药品各种常见剂型中仅次于片剂的第二大固体剂型，社会需求量大，仅年需药用胶囊壳就在4 000亿粒以上。因此，开发新的胶囊壳材料是非常有必要的。我国现常用的胶囊依旧是明胶空心胶囊，其原料动物明胶主要是从猪、牛等动物的皮、骨中提取。明胶不仅价格昂贵，且因其来源的原因，存在原料来源不可靠、原料易腐败变质、动物兽药残留、动物疾病传染等问题，由此制备出的空心胶囊除存在上述安全问题外，还存在防腐剂过量、重金属超标等诸多缺点[4]。另外，动物来源的明胶也受到素食主义者及各宗教信仰者的排斥。还有使用皮革废料提取工业明胶的做法，这种做法对人体危害很大[5]。因而更为安全且接受度更广的植物来源空心胶囊取代动物来源的明胶空心胶囊成为未来的发展趋势，并由此掀起“胶囊革命”[6]。

现有大量研究者致力于以植物来源的多糖制备空心胶囊，羟丙甲纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）成为国内外研究重点。HPMC具有良好的溶解性和成膜性，低黏度的HPMC现已常用于空心胶囊的制备，制备出的胶囊壳具有优良的性质[7-10]。

卡拉胶，又被称为麒麟菜胶、角叉菜胶等，它是天然形成的线型硫酸酯化的海藻多糖[11-12]。卡拉胶是红藻类海藻中提取出来的亲水性凝胶，具有热可逆性，拥有着与明胶类似的凝胶性和成膜性，可作为凝胶剂和成膜材料使用。研究者们根据卡拉胶不同的硫酸酯结合形态，将卡拉胶分为 κ-型、ι-型、λ-型、γ-型、ν-型、ξ-型和μ-型，市面上常见为前3种，研究较多的为前两种[13]。κ-型卡拉胶可在K+的作用下构成热可逆凝胶，且该类型卡拉胶能与刺槐豆胶、黄原胶等凝胶剂发生协同增效作用，凝胶强度增强。本试验所使用的卡拉胶（κ-型）是采用独特工艺从菲律宾、印尼海域采集的红藻中提取出的品质优异的产品，具有冷水可溶、黏度低、透明度高等特点。

淀粉[14-17]是由n个小分子葡萄糖在生物体内经聚合而成，化学式为（C6H12O6）n，有直链淀粉和支链淀粉之分。淀粉在各种植物中均存在，尤其在种子、根茎中含量较高，大米中占62%～86%，麦子中占57%～75%，薯类植物块茎更是提取淀粉的主要原料。淀粉的性质非常稳定，且没有动物明胶的毒性、免疫原性的危险，同时也具有来源广泛、价格低廉、生物可降解等优点。本试验所用的变性淀粉为复合变性淀粉，具有黏度极低（质量浓度10g/100mL的胶液黏度低于100mPa·s）、糊化温度低、膜透明度高等特点。

本试验研制的红藻多糖植物胶囊壳含水率低，不易碎脆、储存时间长、药物选择范围广、具有良好的密封性和韧性，性能明显优于明胶胶囊壳。试验所制备的胶囊壳采用的工艺简单，原料成本低，且可利用现有的明胶胶囊壳生产线制备，能够快速量产，革命性取代现有的动物明胶胶囊壳。红藻多糖来源于海洋藻类，产量大，成本低，有利于充分利用我国海藻资源，增加藻类附加值，提高国民收入。

1 材料与方法

1.1 试验材料

变性淀粉：广东东莞东美食品有限公司；卡拉胶：上海北连生物科技有限公司；KCl、甘油、盐酸：国药集团化学试剂有限公司；纯水：英国ELGA超纯水仪制备。

1.2 试验仪器

0#胶囊壳模具：宁波江南胶囊有限公司；XMTD-8222水浴锅：上海精宏实验设备有限公司；DDQ-B01K1家用打蛋器：中山安热尔电器有限公司；ZB101-Ⅱ型电热鼓风干燥箱：淄博仪表厂；NDJ-5S数显黏度计：上海邦西仪器科技有限公司；MCR101流变仪：奥地利安东帕有限公司；CH-1-BT型测厚仪：上海六菱仪器厂；FA1104电子分析天平：上海精科天平公司；ZBS-6E智能崩解试验仪：天大天发科技有限公司。

1.3 试验方法

1.3.1 实验室制备胶囊壳的工艺流程

空心胶囊实验室手工制备工艺主要包括：称量、溶胶、养胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、检查环节。制备工艺流程如下：

具体操作步骤为：

1）配料：按照处方量称取原料，按照等量递加法混合均匀，备用；

2）溶胶：加入处方量的纯水，搅拌均匀，置于保温杯中加热溶胶30 min～60 min，期间可使用搅拌器搅拌，待胶液均一且气泡不多时取出备用；

3）养胶：用保鲜膜封口，置于60℃水浴锅中保温，养胶至无气泡，时间大约为1 h～1.5 h；

4）测定胶液黏度：于60℃下测定胶液黏度，平行3次，取平均值；

5）蘸胶制胚：宜在环境温度为25℃～30℃时进行，温度过低，胶液易凝结。先用脱模剂（植物油、吐温80等）薄薄涂抹于胶囊壳模具上，于胶液温度为60℃时蘸胶制备胶囊胚，翻转模具定型。观察胶液在蘸胶时是否有拉丝现象，胶液在模具上是否淌胶，胶液是否易于成型；

6）成型：将胶囊胚在40℃恒温烘箱中干燥3 h，当胶囊壳表面不沾手时，进行拔壳。切割时可先将胶囊壳回湿，以免囊皮过干而不易切割，将切割好的胶囊壳组装、检测，即得空心胶囊成品。

1.3.2 胶囊膜厚度测定

取3粒空心胶囊，测胶囊顶、胶囊壁厚度。

1.3.3 胶囊壳松紧度测定

根据YBX 2000-2007《明胶空心胶囊》中松紧度的测定方法进行测定。

1.3.4 胶囊壳脆碎度测定

根据YBX 2000-2007《明胶空心胶囊》中脆碎度的测定方法进行测定。

1.3.5 含水量测定

按照中国药典（2015版）二部附录ⅧL中干燥失重测定法测定。

1.3.6 崩解时限测定

按照中国药典（2015版）一部附录XIIA崩解时限检查法测定。

1.3.7 贮存稳定性试验

考察红藻多糖空心胶囊和明胶空心胶囊在高温、高湿、强光试验条件下在松紧度、脆碎度、含水量、崩解时限方面的变化[18-20]。

1.3.8 扫描电镜（scanning electron microscope，SEM）观察试验

使用SEM观察胶囊壳膜的表面。

1.4 数据分析

试验重复3次，采用Origin绘图软件作图。

2 结果与分析

2.1 处方优化试验结果

2.1.1 卡拉胶含量对胶囊壳的成囊性的影响

在变性淀粉用量为质量浓度10 g/100 mL，KCl用量为质量浓度0.2 g/100 mL，甘油用量为质量浓度3 g/100 mL时，混合原料于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，60℃养胶，60℃蘸胶，40℃干燥3 h的条件下，考察卡拉胶的不同用量对胶液及胶囊性质的影响。卡拉胶含量对胶囊性质的影响见表1，卡拉胶含量对胶液黏度及成囊性的影响见图1。

如表1及图1所示，在其他条件一定的情况下，随着卡拉胶用量的增加，胶液黏度增加；成囊性先增加再降低，卡拉胶用量偏低时，胶囊壁厚值偏小，这是因为卡拉胶具有良好的凝胶性，可使胶液凝固在模具上，其用量偏少，模具上蘸的胶液偏少，胶囊壳厚度偏薄，拔壳困难，易出现拔壳时壳受气压作用头部破裂、完整的胶囊壳头部偏薄的现象，卡拉胶用量增加，胶液的黏度增加，模具上蘸取的胶液过多，胶囊壳厚度增加，且因卡拉胶保水性能好，胶囊壳表面出现褶皱，厚度明显不均。当卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL时，胶囊壳厚度适中，成囊率为84.72%。因此，最终选择卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL。

2.1.2 变性淀粉用量对胶囊壳的成囊性的影响

在卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL，KCl用量为质量浓度0.2g/100mL，甘油用量为质量浓度3g/100mL时，于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，60℃养胶，60℃蘸胶，40℃干燥3 h的条件下，考察淀粉不同用量对胶液及胶囊性质的影响。淀粉用量对胶囊性质的影响见表2，淀粉用量对胶液黏度及成囊性的影响见图2。

如表2及图2所示，在其他条件不变的情况下，随淀粉用量的增加，胶液黏度增加，胶囊壳的成囊性和成囊率均先增大再减小。所用卡拉胶及KCl的用量足以使胶液凝胶，且凝胶效果良好，胶液在模具上不淌胶，随淀粉用量的增加，胶液的黏度变化不大，但对胶囊壁厚的影响较大；淀粉的使用量对胶囊壳的崩解时限影响较大。根据成囊性、膜厚及崩解时限的结果，淀粉的用量为质量浓度10 g/100 mL～12 g/100 mL适宜。本试验所选择的淀粉黏度低，胶液透明，形成的膜质硬且脆，淀粉含量高会使胶囊壳过脆，影响胶囊的性质，但若其储藏环境的湿度为35%～65%，胶囊的脆碎度是达标的。因此最终选择淀粉用量为质量浓度10 g/100 mL。

2.1.3 KCl用量对胶囊壳的成囊性的影响

在卡拉胶用量为质量浓度3g/100mL，淀粉用量为质量浓度10 g/100 mL，甘油用量为质量浓度3 g/100 mL时，于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，60℃养胶，60℃蘸胶，40℃干燥3 h的条件下，考察助凝剂KCl的不同用量对胶液及胶囊性质的影响。KCl用量对胶囊性质的影响见表3，KCl用量对胶液黏度及成囊性的影响见图3。

如表3及图3所示，KCl作为助凝剂，会使卡拉胶的溶解度速度增加，并使卡拉胶变得排列有序。在蘸胶的过程中，KCl使用量增加，使胶液凝固速率加快，不利于蘸胶。结合胶囊膜厚及成囊性的考察，最终确定KCl的用量为质量浓度0.2 g/100 mL。

2.1.4 甘油用量对胶囊壳的成囊性的影响

在卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL，淀粉用量为质量浓度10g/100mL，KCl用量为质量浓度0.2g/100mL时，于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，60℃养胶，60℃蘸胶，40℃干燥3 h的条件下，考察甘油的不同用量对胶液及胶囊性质的影响。甘油用量对胶囊性质的影响见表4，甘油用量对胶液黏度及胶囊壳成囊性的影响见图4。

如表4及图4所示，甘油的加入使得胶液的黏度增加，但幅度不大，对空心胶囊的成囊性及厚度的影响不大。甘油含有羟基，易与水分子结合，随甘油用量的增加，胶囊壳更易吸收空气中的水分，因此甘油应少加。然而甘油对于拔壳成功的影响较大，甘油量较少时，胶囊壳的韧性不达标，胶囊壳易碎，由此确定甘油的使用量为质量浓度2 g/100 mL。

2.2 空心胶囊制备工艺优化结果

2.2.1 蘸胶温度对胶囊性质的影响

在卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL，淀粉用量为质量浓度10 g/100 mL，KCl用量为质量浓度0.2 g/100 mL，甘油用量为质量浓度2 g/100 mL时，于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，胶囊胚于40℃干燥3 h的条件下，考察不同养胶及蘸胶温度对胶液及胶囊性质的影响。蘸胶温度对胶液及胶囊性质的影响见表5。

如表5所示，随胶液温度的升高，胶液的黏度降低，有利于制备工艺的流畅性，但温度过高，胶囊模具所蘸的胶液会有所减少，导致胶囊壳壁薄，不利于套合，填充药物时会出现漏粉现象；温度较低时，胶液易出现凝结现象，不利于蘸胶，且胶囊壁厚不均匀，结合成囊率考虑，最终确定蘸胶温度为60℃。

2.2.2 干燥时间对胶囊性质的影响

卡拉胶用量为质量浓度3 g/100 mL，淀粉用量为质量浓度10g/100mL，KCl用量为质量浓度0.27g/100mL，甘油用量为质量浓度2 g/100 mL时，于保温杯中（温度≥90℃）溶胶60 min，养胶温度为60℃，蘸胶温度为60℃，于40℃干燥进行干燥的条件下，考察不同干燥时间对胶囊性质的影响。干燥时间对胶囊性质的影响见表6。

如表6所示，干燥时间对于能否成功拔壳的影响较大，对于水分的影响也较大，水分过低，胶囊壳过脆，使胶囊质量不合格，结合成囊率考虑，最终选择干燥时间为3 h。

2.3 贮存稳定性试验结果

分别对高温条件（40℃）下的带包装和不带包装的明胶和红藻多糖植物胶空心胶囊，于第5天、10天取样进行检测，并与第0天胶囊壳进行比较。高温对明胶和植物胶空心胶囊性质的影响见表7。

结果如表7所示，第0天时，植物胶囊与明胶胶囊的各项指标均符合要求，但也略有差别，植物胶囊的外观性状要优于明胶胶囊，且含水量明显低于明胶胶囊，但从崩解时限来看，植物胶囊要明显高于明胶胶囊壳。经过10 d高温试验，二者在外观性状、松紧度、脆碎度上均未发生变化，而两种胶囊壳的含水量均减少，且不带包装的胶囊壳的含水量减少的更多；植物空心胶囊的崩解时限未见明显变化，而明胶胶囊明显延迟崩解。高温试验结果表明：在高温剧烈条件下，胶囊壳需要密封保存。

分别对高湿条件（75%）下的带包装和不带包装的明胶和红藻多糖植物胶空心胶囊，于第5天、第10天取样进行检测，并与第0天胶囊壳进行比较。高湿对明胶和植物胶空心胶囊性质的影响见表8。

如表8所示，在高湿条件下，不带包装的胶囊壳会吸湿变软，甚至黏连在玻璃皿上，但若再置于55%的湿度下，胶囊壳会回复原型，帽体可分，性质良好。松紧度、脆碎度等其他性质均符合要求。高湿试验结果表明：在高湿条件下，空心胶囊应密封保存。

2.3.3 强光照试验

分别对在强光照条件下的带包装和不带包装的明胶和红藻多糖植物胶空心胶囊，于第5天、第10天取样进行检测，并与第0天胶囊壳进行比较。强光照对明胶和植物空心胶囊性质的影响见表9。

由表9可知，胶囊壳在强光照条件下放置10 d，胶囊壳的含水量大量减少，其他指标影响不大。含水量的减少会使胶囊壳变脆，从而易碎。结果表明：胶囊壳应避光保存，可使用避光材料包装。

2.4 SEM观察胶囊壳表面结果

最优处方所制的红藻多糖植物空心胶囊的扫描电镜图见图5。

主要观察囊壳的表面和横截面表征。空心胶囊膜表面光滑无突起、无气泡，观察横截面发现囊壳内里无气泡、结构致密，这使得空心胶囊具有较好的韧性。

2.5 空心胶囊

最优处方的空心胶囊的图片以及添加色素和遮光剂的空心胶囊见图6。

本试验处方制备的空心胶囊无色透明，光泽度好，添加色素的胶囊壳颜色均匀，添加遮光剂的胶囊壳呈不透明现象，证明该试验胶囊壳的胶液与色素、遮光剂TiO2具有良好的相容性。

3 结论

本试验通过单因素试验筛选出海藻胶植物空心胶囊最佳的处方及工艺，结果为：淀粉质量浓度为10 g/100 mL，卡拉胶质量浓度为3 g/100 mL，KCl质量浓度为0.2 g/100 mL，甘油质量浓度为2 g/100 mL，保胶温度60℃，烘干时间3 h。所得空心胶囊无色透明、光泽度好，厚度为0.10 mm～0.12 mm，含水量为9%～11%，在模拟人工胃液中30 min内溶解，且各项目质量检查均符合药典的要求。在稳定性的初步研究中，经过高温、高湿、强光照试验，胶囊壳的性质均符合要求，胶囊壳应密封、避光保存。该空心胶囊成本低廉，胶液黏度较低，制备出的空心胶囊机械性能好，适用于工业生产。

[1] 张东.褐藻胶植物肠溶空心硬胶囊制备技术[D].青岛:中国海洋大学,2010

[2] 方亮.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2016

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2015年版,第4部)[M].北京:中国医药科技出版社,2015

[4] Meyer M C,Straughn A B,Mhatre R M,et al.The effect of gelatin cross-linking on bioequivalence of hard and soft gelatin acetaminophen capsules[J].Pharmaceutical Research,2000,17(8):962-966

[5] 张秋,陈慧,姚立辉.从药用胶囊铬超标系列事件浅析如何建立我国药品安全快速预警与应急处置机制[J].中国药师,2018,21(3):472-474

[6] 杨小侠,林华庆,罗锦杰.植物胶软胶囊新囊材的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2016(13):229-234

[7] Ku M S,Li W,Dulin W,et al.Performance qualification of a new hypromellose capsule:Part I.Comparative evaluation of physical,mechanical and processability quality attributes of Vcaps Plus ®,Quali-V ® and gelatin capsules[J].International Journal of Pharmaceutics,2010,386(1/2):30-41

[8] Ku MS,Lu Q,Li W,et al.Performance qualification of a new hypromellose capsule:Part II.Disintegration and dissolution comparison between two types of hypromellose capsules[J].Int J Pharm,2011,416(1):16-24

[9] Al Tabakha M M.HPMC capsules:current status and future prospects[J].Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,2010,13(3):428-442

[10]刘利萍,程丹,孙武千,等.羟丙甲基纤维素空心胶囊的研制[J].中国药学杂志,2018,53(1):40-45

[11]罗锦杰,林华庆,陈琼,等.植物软胶囊的处方优化及加速稳定性考察[J].中国医药工业杂志,2017(2):215-220

[12]刘国军.普鲁兰多糖-卡拉胶基硬胶囊囊材的研究[D].镇江:江南大学,2014

[13]孟娟,吴广州.卡拉胶流变学特性及应用研究[J].粮食科技与经济,2012,37(6):25-28

[14]曹余,刘全亮,何绍凯,等.淀粉基植物胶囊研究现状与发展前景[J].甘肃科技,2016(4):66-68

[15]王丹丽,蒋荣霞,刘梦婕,等.冻结-高压湿热解冻对多种淀粉中支链淀粉断裂的影响[J].农业工程学报,2018,34(11):284-293

[16]Zhang L,Wang Y,Liu H,et al.Developing hydroxypropyl methylcellulose/hydroxypropyl starch blends for use as capsule materials[J].Carbohydrate Polymers,2013,98(1):73-79

[17]Zhang N,Liu H,Yu L,et al.Developing gelatin-starch blends for use as capsule materials[J].Carbohydrate Polymers,2013,92(1):455-461

[18]茹利军,马兆林.绿茶芦荟珍珠保健胶囊产品稳定性的试验[J].福建茶叶,2015,37(4):5-7

[19]马楚强,谢春华.复方乳酶生胶囊贮存环境与有效期的研究[J].中国医药指南,2013,11(15):99-100

[20]廖丽莎.储存条件对羟丙基甲基纤维素/羟丙基淀粉复合膜的性质影响研究[D].广州:华南理工大学,2016